Effet du sexe sur les mécanismes induits par une microhémorragie cérébrale et leurs conséquences cognitives dans un modèle murin et évaluation d’un traitement par atorvastatine

Effect of sex on the mechanisms induced by a cerebral microhemorrhage and their cognitive consequences in a murine model - evaluation of a treatment with atorvastatin

• Auteur / Autrice : Romain Barus
• Direction : Sophie Gautier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Anesthésiologie, réanimation, médecine d'urgence, pharmacologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 29/10/2020
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 / LilNCog (ex-JPARC)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs sexuels

Modèles animaux de maladie humaine

usage thérapeutique

Atorvastatine

traitement médicamenteux

étiologie

Dysfonctionnement cognitif

Dissertation universitaire

complications

Hémorragie cérébrale

Expérimentation animale

Modèles animaux

Statines

Facteurs sexuels

Chimiothérapie

Étiologie

Troubles de la cognition

Complications (médecine)

Hémorragie cérébrale

Mots clés libres

Microhémorragie cérébrale

Cognition

Sexe

Pharmacomodulation

Atorvastatine

Souris

Cerebral microbleed

Cognition

Sex

Pharmacomodulation

Atorvastatin

Mice

Résumé

Les microhémorragies cérébrales (MHC), petites lésions dont la prévalence augmenteavec l’âge sont associées à un risque augmenté de troubles cognitifs. Les mécanismes parlesquels les MHC pourraient altérer les fonctions cognitives ainsi que l’effet du sexe sur lesMHC ne sont pas bien élucidés. Le premier objectif de ce travail de thèse était d’étudier lesmécanismes mis en place après la formation d’une MHC corticale, chez des souris mâles etfemelles. Le deuxième objectif était de déterminer les effets de l’atorvastatine, médicamentconnu pour ses effets pléïotropes, sur la cognition et sur les mécanismes induits par la MHC.Six semaines après la formation d’une MHC induite par injection stéréotaxique de collagénasedans le cortex de souris C57BL/6J, des effets différents en fonction du sexe d’ordre cellulaire,protéique, génomique et métabolique étaient observés dans le cortex et l’hippocampe des sourismâles et femelles, conduisant à l’hypothèse d’une altération des réseaux corticohippocampiques,à l’origine de troubles de la cognition chez les mâles. L’atorvastatinecorrigeait les modifications induites par la MHC en fonction du sexe et améliorait les troublesde la cognition chez les mâles. Au total, cette étude a montré, à partir d’un travail précis portantsur l’impact cognitif d’une MHC, que la prise en compte du sexe dans un protocole précliniques’avère indispensable pour mieux élucider les mécanismes physiopathologiques de la maladiemodélisée dans le but de développer des traitements les plus adaptés possibles.

Cerebral microhemorrhages (CMH) are small lesions whose prevalence increases withage. CMH are associated with a risk of cognitive impairment. The mechanisms by which CMHimpair cognitive function and an eventual sex effect on CMH remain under-explored. The firstgoal of this work was to characterize the mechanisms induced by a cortical CMH, in male andfemale mice. The second objective was to determine the effects of atorvastatin (AT), a drugknown for its pleiotropic effects, on those mechanisms and on cognition. Six weeks after theformation of a CMH, induced by an injection of collagenase in the cortex of C57BL/6J mice,sex-specific cellular, protein, genomic, and metabolic modifications were observed in thecortex and hippocampus of male and female mice, suggesting an impairment of the corticohippocampalnetwork explaining the cognitive impairment in males. AT has modified theCMH-induced sex-specific modifications and has improved cognition in males. This studyhighlights the necessity to take sex into account in preclinical studies to increase ourcomprehension of pathophysiological mechanisms and develop the most appropriate treatment.