Association de l'infection chronique à Toxoplasma gondii avec la schizophrénie : étude épidémiologique et rôle potentiel de l'activation de la voie des kynurénines dans le système nerveux central de l'hôte infecté

Association between chronic Toxoplasma gondii infection and schizophrenia : epidemiological study and potential role of activation of the kynurenine pathway in the central nervous system of the infected host

• Auteur / Autrice : Mohamed Kezai
• Direction : Sabrina Marion, Mustapha Bounechada
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des organismes
• Date : Soutenance le 03/11/2020
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021) en cotutelle avec Université Ferhat Abbas (Sétif, Algérie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Infection and Immunity of Lille - Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
• Jury : Président / Présidente : Abdelhalim Khanchouche
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sabrina Marion, Mustapha Bounechada, Abdelhalim Khanchouche, Odile Poulain-Godefroy, Bilal Yahiaoui, Delphine Allorge
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Odile Poulain-Godefroy, Bilal Yahiaoui

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxoplasmose cérébrale

Astrocytes

Schizophrénie

Dissertation universitaire

épidémiologie

Toxoplasmose

Astrocytes

Schizophrénie

Toxoplasmose

Algérie

Épidémiologie

Toxoplasma gondii

Mots clés libres

Toxoplasma gondii

Voie des kynurénines

Schizophrénie

Toxoplasmosis

Kynurenine pathway

Schizophrenia

Résumé

La toxoplasmose est une maladie zoonotique causée par le parasite Toxoplasma gondii, un protozoaire qui traverse la barrière hémato-encéphalique pour atteindre le système nerveux central (SNC) où il infecte plusieurs types cellulaires notamment les astrocytes, les neurones et les microglies. Ce parasite intracellulaire obligatoire ne persiste sous forme de kystes qu’au sein des neurones aboutissant à une infection chronique pouvant durer toute la vie de l’hôte infecté. La toxoplasmose latente cérébrale est accompagnée par une augmentation de la concentration en dopamine et glutamate et d’une inflammation chronique de bas grade, notamment causée par une activation des microglies et des astrocytes. La schizophrénie est une maladie mentale touchant 1% de la population mondiale caractérisée par le développement de graves troubles cognitifs et psychiatriques. Cette maladie qui s’établit à l’adolescence est corrélée à une inflammation chronique du SNC et à l’activation de la voie des kynurénines (KP) dans les astrocytes activés. L’activation de la voie KP résulte en la production de l’acide kynurénine (KYNA) par les astrocytes, un métabolite neuroactif qui altère les fonctions neuronales à forte concentration. Nous nous sommes intéressés au cours de cette thèse au lien pouvant exister entre la toxoplasmose et la schizophrénie. En particulier, nous avons exploré si l’infection latente par T. gondii active la voie KP et la production de métabolites neuroactifs comme le KYNA ou l’acide quinoléique. D’une part, une première étude épidémiologique menée sur un échantillon de la population algérienne à forte prévalence pour la toxoplasmose indique une association significative entre la schizophrénie et le statut infectieux avec une séroprévalence de 70% chez les patients atteints de schizophrénie contre 52,9% chez les témoins et un odds ratio (OR) calculé de 2,081. Cette association est plus prononcée chez les sujets de moins de 38 ans (OR= 2.715), suggérant que l'infection par le parasite T. gondii pourrait favoriser l'apparition de la schizophrénie. D’autre part, notre étude menée à l’institut pasteur de Lille a montré que l’infection chronique à long terme (6 mois) de souris C57BL/6 par des souches de type II induit un environnement inflammatoire dans le SNC caractérisé par la production de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires et de manière importante, induit l’activation de la voie KP. Par ailleurs, après utilisation d’une autre souche parasitaire de type II moins virulente, nos résultats ne semblent pas montrer de corrélation directe entre le niveau d’inflammation et le niveau d’activation de la voie KP, suggérant une action directe de l’infection, qui pourrait être liée à l’activation des astrocytes et microglies par le parasite. Nos résultats obtenus in vitro sur des cultures d’astrocytes primaires ont confirmé nos précédents résultats obtenus dans le SNC de souris chroniquement infectées. En effet, l’infection par une souche de type II induit une forte activation des astrocytes caractérisée par l’augmentation de l’expression des molécules du CMH-I, le recrutement de la protéine GFAP autour de la vacuole parasitaire et la production de cytokines pro- et anti-inflammatoires. En outre l’infection des astrocytes induit l’activation de la voie des KP mise en évidence par l’expression des enzymes IDO-1, IDO-2 et KATII. De manière intéressante, nos résultats suggèrent que le parasite diminue l’activation des astrocytes, probablement via des facteurs parasitaires secrétés. Notre étude révèle donc que l’infection chronique par le parasite T. gondii module l’activité astrocytaire ainsi que l’activation de la voie des kynurénines, un mécanisme qui pourrait potentiellement favoriser l’apparition ou le développement des troubles cognitifs observés chez les patients schizophrènes.

Toxoplasmosis is a zoonotic disease caused by the parasite Toxoplasma gondii, a protozoan that crosses the blood-brain barrier to reach the central nervous system (CNS) where it infects several cell types including astrocytes, neurons and microglia. This obligate intracellular parasite only persists as cysts in neurons resulting in a life-long chronic infection. Latent cerebral toxoplasmosis is correlated by an increase in the levels of dopamine and glutamate and the establishment of low-grade chronic inflammation, notably caused by the activation of microglia and astrocytes. Schizophrenia is a mental illness affecting 1% of the world's population characterized by the development of severe cognitive and psychiatric disorders. This disease, which develops at the adolescence, is correlated with a chronic inflammation of the CNS and the activation of the kynurenine pathway (KP) in activated astrocytes. Activation of the KP results in the production of kynurenic acid (KYNA) by astrocytes, a neuroactive metabolite that alters neuronal functions at high concentrations. In this project, we aimed to investigate a putative functional link between toxoplasmosis and schizophrenia. In particular, we explored whether latent infection by T. gondii activates the KP and the production of neuroactive metabolites such as KYNA and quinolinic acid. On one hand, an epidemiological study carried out in a sample of the Algerian population characterized by a high prevalence for toxoplasmosis indicates a significant association between schizophrenia and the T. gondii infectious status with a seroprevalence of 70% in patients with schizophrenia against 52.9 % in controls and a calculated odds ratio (OR) of 2.081. This association is more pronounced in subjects under 38 years of age (OR = 2.715), suggesting that infection could promote the onset of schizophrenia. On the other hand, our study carried out at Pasteur Institute of Lille showed that a long-term chronic infection (6 months) of C57BL/6 mice by a type II strain induces an inflammatory environment in the CNS characterized by the production of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines and importantly, induces the activation of the kynurenine pathway. Furthermore, after using another less virulent type II parasitic strain, our results do not show a direct correlation between the level of inflammation and the level of the activation of the KP, suggesting a direct action of the infection, which could be related to the activation of astrocytes and microglia by the parasite. Our results obtained in vitro on primary astrocyte cultures confirmed our previous results obtained in the CNS of chronically infected mice. Infection with a type II strain induces a strong activation of astrocytes characterized by increased expression of MHC-I molecules, the recruitment of the GFAP protein around the parasitic vacuole and the production of pro- and anti-inflammatory cytokines. In addition, the infection of astrocytes induces the activation of the KP demonstrated by the increased expression of the enzymes IDO-1, IDO-2 and KATII. Interestingly, our results suggest that the parasite decreases the activation of astrocytes, possibly via secreted parasitic factors. Our study therefore reveals that chronic infection with T. gondii modulates astrocytic activity as well as the activation of the kynurenine pathway, a mechanism that could potentially promote the appearance or development of the cognitive disorders observed in schizophrenic patients.