Mécanismes de l’homéostasie du cuivre chez un pathogène strictement humain, Bordetella pertussis
Auteur / Autrice : | Alex Rivera-Millot |
Direction : | Françoise Jacob-Dubuisson |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Microbiologie, maladies transmissibles et hygiène |
Date : | Soutenance le 26/06/2020 |
Etablissement(s) : | Université de Lille (2018-2021) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Center for Infection and Immunity of Lille - Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 |
Mots clés
Résumé
Le cuivre est devenu un élément essentiel à la plupart des organismes vivants depuis l’apparition de l’oxygène dans l’atmosphère terrestre il y a 2,7 milliards d’années. Ce métal est utilisé dans de nombreux processus biologiques, mais les propriétés chimiques qui le rendent indispensable sont également à l’origine de sa toxicité. Cette ambivalence du cuivre a fait que tous les organismes ont développé divers systèmes permettant un maintien extrêmement strict de l’homéostasie de ce métal. Certains organismes comme les amibes ont également mis à profit ses propriétés toxiques pour la prédation d’autres organismes unicellulaires par la phagocytose. Un des mécanismes qui leur permet ensuite de tuer leurs proies est l’empoisonnement par les métaux, et en particulier par le cuivre. La phagocytose a perduré au cours de l’évolution jusqu’à constituer un acteur essentiel de l’immunité des métazoaires, dont l’humain fait partie. Les systèmes de détoxification du cuivre mis en place par les organismes procaryotes ont donc été sélectionnés par la pression exercée lors de la phagocytose. C’est ainsi que les bactéries pathogènes ont acquis des systèmes de survie à la phagocytose, dont des mécanismes de l’homéostasie du cuivre. Ces mécanismes sont variés et dépendent de la niche écologique de chaque bactérie. Les connaissances sur ce sujet se concentrent essentiellement sur les bactéries environnementales ainsi que sur quelques bactéries pathogènes, principalement intracellulaires. Ici, c’est l’homéostasie du cuivre chez Bordetella pertussis qui a été au centre de ces travaux de thèse. Cette bactérie est l’agent étiologique de la coqueluche et présente la particularité d’être un pathogène totalement dépendant de son hôte. De plus, sa niche écologique est extrêmement restreinte, se limitant à l’épithélium de l’arbre respiratoire supérieur de l’humain. Cette bactérie constitue donc un modèle nouveau pour l'étude du rôle du cuivre dans la relation hôte-pathogène. Ces travaux ont mis en évidence la perte de la plupart des systèmes de l’homéostasie du cuivre chez B. pertussis. Néanmoins, un système de détoxification original avec une régulation double a été découvert, composé de la métallochaperonne cytoplasmique CopZ et de deux enzymes impliquées dans la détoxification du stress oxydant. Les travaux de cette thèse ont permis d’émettre l’hypothèse que ce système propre aux Bordetella est impliqué dans la survie à la phagocytose par les cellules immunitaires, seule source d’excès de cuivre dans la niche écologique de B. pertussis. La métallochaperonne CopZ détoxifie le cuivre libre par complexation et les deux enzymes permettent de réduire la concentration de peroxyde d’hydrogène à l’origine du stress oxydant causé par les réactions de Fenton et d’Haber-Weiss. La co-régulation de ce système par le cuivre et le peroxyde d’hydrogène permet son activation sélective et très dynamique en réponse aux mécanismes liés à la phagocytose. Le rapport entre coût énergétique de ce système pour la bactérie et la protection qu’il lui assure doit être suffisamment favorable pour qu’il ait été spécifiquement sélectionné dans l’évolution de ce pathogène très spécialisé.Ces travaux ont permis de déterminer les mécanismes de tolérance au cuivre présents chez B. pertussis, ainsi que la sélection évolutive que ces systèmes ont subie chez Bordetella.