Sensibilisation de cellules de mélanome à la chimiothérapie par des flavonoïdes et caroténoïdes extraits de plantes du Brésil, de Nouvelle-Calédonie et de microalgues marines

Sensitization of melanoma cells to chemotherapy by flavonoids and carotenoids extracted from Brazilian and New Caledonian plants and marine microalgae

• Auteur / Autrice : Raimundo Gonçalves de Oliveira Junior
• Direction : Laurent Picot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 19/05/2020
• Etablissement(s) : La Rochelle
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Euclide (La Rochelle ; 2018-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Littoral, Environnement et Sociétés (La Rochelle)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Thiéry
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Picot, Valérie Thiéry, Nathalie Bourgougnon, Marina Kritsanida, Jackson Roberto Guedes da Silva Almeida, Marc Feuilloley, Vincent Sol
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Bourgougnon, Marina Kritsanida

Mots clés

Mots clés contrôlés

Caroténoïdes

Flavonoïdes

Résistance aux médicaments

Mélanome

Mots clés libres

Cancer

Chimiorésistance

Produits naturels

Pigments

Polyméthoxyflavones

Apocaroténoïdes

Apoptose

Stress oxydatif

Cytosquelette

Cancer

Chemoresistance

Natural products

Pigments

Polymethoxyflavones

Apocarotenoids

Apoptosis

Oxidative stress

Cytoskeleton

Résumé

Le mélanome métastatique est une forme agressive de cancer évoluant rapidement du fait de résistances aux anticancéreux. Cette thèse étudie l’hypothèse que des molécules purifiées de plantes ou microalgues marines peuvent améliorer l’efficacité de médicaments anti-mélanome en sensibilisant les cellules cancéreuses à la chimiothérapie. Après une revue des études consacrées à la chimiosensibilisation par des molécules naturelles, nous avons sélectionné des plantes du Brésil et de Nouvelle-Calédonie (Bixa orellana et Gardenia oudiepe) ainsi que des microalgues marines (Rhodomonas salina et Tisochrysis lutea) pour purifier des flavonoïdes et des caroténoïdes originaux et évaluer leur potentiel de chimiosensibilisation dans un modèle cellulaire de mélanome traité par la dacarbazine et le vemurafenib. Nos travaux sur les graines de B. orellana ont permis de détailler leur composition phytochimique, d’identifier deux nouveaux apocaroténoïdes et de démontrer le potentiel chimiosensibilisant de la Z-bixine par génération de ROS. Nous montrons également que la 5,7-dihydroxy-3,6,4'-triméthoxyflavone purifiée de G. oudiepe sensibilise les cellules de mélanome à la dacarbazine en perturbant le cytosquelette. Après avoir redéfini le profil pigmentaire de R. salina et T. lutea, nous avons développé un procédé de purification de la fucoxanthine par CPC et démontré son potentiel chimiosensibilisant ainsi que celui de l’alloxanthine. Ces résultats valident in vitro le concept de sensibilisation à la chimiothérapie par des caroténoïdes et flavonoïdes cytostatiques et contribuent à la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans cette chimiosensibilisation.

Metastatic melanoma is an aggressive form of cancer that progresses rapidly due to resistance to anti-cancer drugs. This thesis studies the hypothesis that molecules purified from plants or marine microalgae can improve the efficacy of anti-melanoma drugs by sensitizing cancer cells to chemotherapy. After a review of studies devoted to chemosensitization by natural molecules, we selected plants from Brazil and New Caledonia (Bixa orellana and Gardenia oudiepe) as well as marine microalgae (Rhodomonas salina and Tisochrysis lutea) to purify original flavonoids and carotenoids and evaluate their chemosensitization potential in a melanoma cell model treated with dacarbazine and vemurafenib. Our work on B. orellana seeds allowed us to detail their phytochemical composition, to identify two novel apocarotenoids and to demonstrate the chemosensitizing potential of Z-bixin by ROS generation. We also show that 5,7-dihydroxy-3,6,4'-trimethoxyflavone, purified from G. oudiepe, sensitizes melanoma cells to dacarbazine by inducing cytoskeleton disruption. After redefining the pigment profile of R. salina and T. lutea, we developed a process for the purification of fucoxanthin by CPC and demonstrated its chemosensitizing potential as well as that of alloxanthin. These results validate in vitro the concept of sensitization to chemotherapy by cytostatic carotenoids and flavonoids and contribute to the understanding of the cellular and molecular mechanisms involved in this chemosensitization.