Recherche de nouveaux agents thérapeutiques dans le traitement des lymphomes à cellules B

Discovery of new therapeutics agents in the treatment of B-cell lymphomas

• Auteur / Autrice : Guillaume Beck
• Direction : Fabrice Gardebien
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie informatique
• Date : Soutenance le 22/06/2020
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion ; 2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Dynamique des structures et interactions des macromolécules biologiques (Saint-Denis, Réunion)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Cadet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean Dessolin, Isabelle Berque-Bestel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphome B

Criblage pharmacologique

Cancer -- Thérapeutique

Chimie quantique

Dynamique moléculaire

Simulation de docking moléculaire

Mots clés libres

Lymphome à cellules B

PI3Kδ

Docking moléculaire

Dynamique moléculaire

Scoring secondaire

Chimie quantique

Criblage virtuel

Protocole de scoring

B-Cell lymphomas

PI3Kδ

Molecular docking

Molecular dynamics

Secondary scoring

Quantum chemistry

Virtual screening

Scoring protocol

Résumé

Le lymphome à cellule B est un type de cancer qui se développe dans le système lymphatique. Des études réalisées par Meadows et al ont indiqué que PI3Kδ pouvait constituer une cible thérapeutique dans ce cancer. Le but de cette étude est d’identifier des inhibiteurs du site de liaison à l’ATP de la protéine kinase PI3Kδ qui possède une forte affinité. Un criblage virtuel de 350 composés ciblant la protéine PI3Kδ a été réalisé. La validation préalable d’un protocole de scoring a été réalisée préalablement sur notre protéine d’intérêt PI3Kδ. Ce protocole contient différentes étapes de sélection basées sur les affinités calculées et les affinités expérimentales connues, telles qu’une étape de docking, une étape de relaxation des complexes et enfin une étape d’évaluation des affinités des ligands pour la protéine cible. Pour l’étape de scoring secondaire, nous avons testé différentes méthodes de calculs : des fonctions empiriques (X-Score, ID-Score, Cyscore) et knowledged-based (IT-Score) ainsi que des méthodes de calcul de chimie quantique (FMO dans GAMESS, PM6-D3H4X dans MOPAC, et DFT-D dans Terachem). Nous avons tout d’abord appliqué ce protocole sur la molécule MBL. Cette molécule de type chalconoïde s’avère posséder une affinité pour la protéine PI3Kδ. L’application de ce protocole sur la chimiothèque virtuelle nous a permis d’obtenir des prédictions de ligands avec une haute affinité pour PI3Kδ. À partir de ces résultats de criblage, nous allons pouvoir envoyer nos résultats à l’équipe MEDCHEM de l'Université Grenoble Alpes, pour une validation expérimentale.

B cell lymphoma is a type of cancer that develops in the lymphatic system. Studies by Meadows et al have indicated that PI3Kδ may be a therapeutic target in this cancer. The aim of this study is to identify inhibitors of the ATP binding site of the protein kinase PI3Kδ. A virtual screening of 350 compounds targeting the PI3Kδ protein was carried out. The prior validation of a scoring protocol was carried out beforehand on our protein of interest PI3Kδ. This protocol contains different selection steps based on calculated affinities and known experimental affinities, such as a docking step, a complex relaxation step and a reevaluation of ligand affinities for the target protein. For the secondary scoring step, we tested different calculation methods: empirical (X-Score, ID-Score, Cyscore) and knowledged-based (IT-Score) functions as well as quantum chemistry calculation methods (FMO in GAMESS, PM6-D3H4X in MOPAC, and DFT-D in Terachem). We first applied this protocol to the MBL molecule. This chalconoid-like molecule appears to have an affinity for the PI3Kδ protein. The application of this protocol on the virtual chemistry library allowed us to obtain predictions of ligands with a high affinity for PI3Kδ. From these screening results, we will be able to send our results to the MEDCHEM team at Grenoble Alpes University, for experimental validation.