Application des faisceaux de particules accélérées par laser à la biologie des rayonnements à haut débit de dose

Application of laser-plasma accelerated beams to high dose-rate radiation biology

• Auteur / Autrice : Marco Cavallone
• Direction : Alessandro Flacco
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 16/11/2020
• Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'Institut polytechnique de Paris
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École polytechnique (Palaiseau, Essonne ; 1795-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'Optique Appliquée (Palaiseau)
• Jury : Président / Présidente : Sandrine Dobosz Dufrénoy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alessandro Flacco, Leonida A. Gizzi, Raphaël Moeckly, Ludovic De Marzi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Leonida A. Gizzi, Raphaël Moeckly

Mots clés

Mots clés contrôlés

Physique médicale

Accélérateurs de particules

Mots clés libres

Radiobiologie à haut débit de dose

Mise en forme des faisceaux de particules

Dosimetrie à haut débit de dose

Simulations Monte Carlo

High dose-rate radiation biology

LPA beam shaping

Monte Carlo simulations

High dose-rate dosimetry

Résumé

Le cancer est la deuxième cause de décès dans le monde, représentant environ un décès sur six en 2018. Parmi les techniques employées de nos jours dans la lutte contre le cancer, l’une des plus utilisées et prometteuses est la radiothérapie, technique consistant en l’utilisation de rayonnements ionisants afin de déposer de l’énergie dans la tumeur pour la traiter. Or, puisque les cellules saines sont également endommagées par les rayonnements, le but de la radiothérapie est d’augmenter la sélectivité du traitement en épargnant autant que possible les tissus sains. L’optimisation de la sélectivité repose sur plusieurs aspects, comprenant l’optimisation spatiale de la dose, la précision de l’imagerie et de la dosimétrie, le type de rayonnement et la structure temporelle utilisée pour délivrer la dose. En particulier, le rôle du débit de dose et du temps d’irradiation n’a pas encore été explorés en détail.Les accélérateurs cliniques délivrent la dose avec un débit de dose d’environ quelques Gy/min, ce qui entraîne des temps d’irradiation de l’ordre de quelques minutes. Si, d’une part, l’effet d’une réduction du débit de dose de l’ordre de cGy/min sur la réponse biologique est bien connu, d’autre part l’effet d’un débit de dose élevé doit encore être éclairci. Recemment, des études in vivo réalisées avec des électrons et des photons produits par des prototypes d’accélérateurs ont montré que l’administration de la dose dans un temps court (<500 ms) et à un débit de dose élevé (>40 Gy/s) augmente la sélectivité du traitement en réduisant le risque d’effets secondaires sur les tissus sains. Bien que les causes de ce phénomène soient encore à l’étude, le protocole FLASH a été testé avec succès sur le premier patient en 2019. Ces résultats soulignent l’importance de la structure temporelle de l’irradiation et les avantages potentiels que les protocoles d’irradiation à haut débit de dose peuvent apporter en clinique. Or, l’utilisation de ces protocoles demande une compréhension plus approfondie des processus physico-chimiques et biologiques déclenchés par un dépôt de dose rapide.Dans ce contexte, les faisceaux de particules accélérées par laser représentent un outil unique pour jeter de la lumière sur les processus qui régissent la réponse biologique suite à une irradiation à haut débit de dose. Ces faisceaux sont produits en focalisant une impulsion laser ultra-courte (~fs) et ultra-intense (1019 W/cm2) sur une cible mince solide ou gazeuse (~μm), ce qui produit des faisceaux de particules ayant une durée de l’impulsion allant de la picoseconde à la femtoseconde. Ces caractéristiques permettent d’atteindre un débit de dose dans l’impulsion de l’ordre de ~109 Gy/s, c’est-à-dire des conditions d’irradiation extrêmement différentes par rapport aux protocoles de traitement conventionnels et FLASH. Pour cette raison, les faisceaux de particules accélérées par laser ont reçu une grande attention au cours des dernières années, mais leur effet biologique est toujours en discussion et d’autres études plus approfondies sont nécessaires.Cette thèse décrit les atouts des Protons Accélérés par Laser (PAL) et des Électrons Accélérés par Laser (EAL) produits par différents types de laser à haute puissance disponibles dans le commerce. En particulier, elle présente des études expérimentales et théoriques réalisées avec trois types de faisceaux permettant différentes modalités temporelles d’administration de la dose. L’objectif est de traiter certains des principaux problèmes liés à l’application de ces sources de particules à la biologie des rayonnements et de montrer des solutions et des techniques viable pour mener des études de radiobiologie systématique. Cela demande une caractérisation précise de ces faisceaux, l’optimisation de la distribution de la dose dans la cible biologique à travers la conception de lignes de transport adaptées et, enfin, l’étude de la réponse des instruments de dosimétrie utilisés en clinique à haut débit de dose.

Cancer is the second leading cause of death globally, accounting for an estimated 9.6 million deaths, or one in six deaths, in 2018. Besides surgery and chemotherapy, radiotherapy is one of the major treatment modality. It consists in the use of ionising radiation to kill cancerous cells by depositing energy into the tumour and destroying the genetic material that controls how cells grow and divide. While both cancerous and healthy cells are damaged by radiation, the goal of radiotherapy is to increase the treatment selectivity by sparing as much as possible the healthy tissues. Optimisation of the selectivity reposes on several aspects, including spatial optimisation of the dose, precision of imaging techniques and dosimetry instruments, use of different radiations and temporal structures of dose delivery. In particular, the role of the dose-rate and the total irradiation time has not been extensively explored yet.Clinical accelerators typically deliver the dose with a dose rate around few Gy/min, leading to exposure times in the order of few minutes to deliver a therapeutic dose. While the effect of a reduction of the dose rate in the order of cGy/min is well known, the effect of high-dose rate, fast irradiation on living cells still need to be elucidated. Evidences of an effect of the high dose-rate on the biological response have been recently observed in many studies. In particular, in-vivo studies performed with electrons and photons produced by accelerator prototypes have shown that delivering the prescribed dose in a short exposure time (<500ms) and at a high dose-rate (>40Gy/s) increases the treatment selectivity by reducing the occurrence of secondary effects on healthy tissues compared to conventional treatments with the same total dose. Although theoretical explanations underpinning such phenomenon are still under discussion, the so-called FLASH protocol has been successfully tested with the first human patient in 2019, paving the way for further research in this domain. These important results point out the importance of the dose delivery modality on the treatment selectivity and the potential benefit that high dose-rate protocols may bring to clinics, asking for a deeper understanding of the physico-chemical and biological processes following fast dose deposition.In this scenario, Laser-Driven Particle (LDP) beams represent a unique tool to shed some light on the radiobiological response following high-dose rate irradiation. LDP sources are produced by focusing an ultra-short (~fs) and ultra-intense (1019 W/cm2) laser pulse on a solid or gaseous thin target (~μm), producing proton and electron bunches with duration of respectively a few picoseconds and a few femtoseconds. These characteristics allow the reach of extremely high peak dose-rate in the pulse of the order of ~109 Gy/s in comparison with conventional and FLASH treatment protocols. For this reason, LDP sources have been receiving great attention in the last decade, but their radiobiological effect is still debated and further systematic studies are required.This thesis discusses the potential of both Laser-Accelerated Protons (LAP) and Laser-Accelerated Electrons (LAE) produced by different types of commercially available high-power lasers systems. In particular, it presents experimental and theoretical studies carried out with three different types of LDP beams, i.e. Hz LAPs, single-shot LAPs and kHz LAEs, enabling different temporal modalities of dose delivery. The goal is to address some of the main issues related to the application of such sources to radiation biology and show viable solutions and irradiation protocols to perform systematic radiobiology studies. Such issues include accurate characterisation of the source, optimisation of the dose distribution at the biological target through the design of adapted transport beamlines and investigation of the behaviour of dosimetric instruments for high dose-rate dosimetry.