applications des réactions radicalaires pour la synthèse des composés carbonylés et des β-acides aminés

Applications of radical reactions for the synthesis of β-amino acids and carbonyl compounds

• Auteur / Autrice : Xuan Chen
• Direction : Samir Z. Zard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et Chimie
• Date : Soutenance le 15/09/2020
• Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'Institut polytechnique de Paris
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École polytechnique (Palaiseau, Essonne ; 1795-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de synthèse organique (Palaiseau, Essonne ; 1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Gillaizeau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samir Z. Zard, Luc Neuville, Benoit Crousse
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Luc Neuville, Benoit Crousse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Esters

Cétones

Acides aminés -- Synthèse (chimie)

Synthèse organique

Mots clés libres

Réactions radicales

Β-Acides aminés

Cétones

Esters

Radical reactions

Β-Amino acids

Ketones

Esters

Résumé

Dans cette thèse, nous nous concentrons sur l'application de la chimie des radicaux issus des xanthates pour la synthèse de cétones, d'esters et de dérivés d'acides aminés β2. Cette recherche surmonte de nombreux inconvénients associés à l'alkylation des cétones et des esters lors de l'utilisation de méthodes basées sur l'énolate, et complète la dialkylation des cétones insaturées. Le processus de transfert de xanthate offre également une voie convergente vers des acides aminés potentiellement bioactifs.nous résumons tout d'abord l'utilité et les stratégies de synthèse vis-à-vis des acides aminés, puis nous décrivons une voie convergente vers les dérivés d'acides aminés β2 en adoptant le processus de transfert du xanthate. Le xanthate peut porter soit un ester, soit un groupe acide carboxylique libre. Lorsque l'α-xanthyl-β-amino ester est utilisé comme xanthate de départ, presque toutes les réactions ont été effectuées sans solvant et ont fourni les produits d'addition souhaités avec un rendement bon à excellent. Lorsque le xanthate portait un groupe acide libre, l'addition sur des hétérocycles était accompagnée d'une décarboxylation spontanée pour donner des hétéroaryléthylamines N-protégées. Dans certains cas, des produits vinyliques inattendus se sont formés et un mécanisme plausible est discuté.nous présentons brièvement les méthodes précédemment décrites pour l'alkylation des cétones, puis passons à nos propres recherches. En remplaçant les énolates et équivalents d'énolates par des radicaux α-cétonyle, de nombreux inconvénients de l'alkylation des cétones tels que la condensation des aldols, le manque de régiosélectivité, la O-alkylation et la polyalkylation peuvent être minimisés. Ensuite, nous nous concentrons sur la dialkylation des cétones α, β-insaturées. Contrairement aux méthodes ioniques traditionnelles qui doivent utiliser des organocuprates et des halogénures d'alkyle, notre nouvelle méthode intègre à la fois des processus ioniques et radicalaires qui évitent l'utilisation des agents organométalliques et des halogénures d'alkyle. Il est à noter que l'étape d'addition de Michael a été significativement affectée par l’encombrement stérique tandis que l'étape d'addition radicalaire a été peu affectée. Sur la base de cette méthodologie, diverses cyclopentanones dialkylées ont été rapidement synthétisées, y compris des composés polycycliques qui sont couramment présents dans les produits naturels. Enfin, afin de généraliser l'alkylation des composés carbonylés, l'α-alkylation des esters a également été étudiée. Dans la section d'extension de portée, nous testons les ajouts radicaux à différents alcènes fonctionnalisés. Toutes les réactions se sont déroulées sans difficultés et présentent une large tolérance de groupe fonctionnel. Des réactions utilisant des lactones comme substrats ont également été réalisées dans les mêmes conditions et se sont avérées tout aussi efficaces.En résumé, nous avons utilisé ce processus de transfert de xanthate comme un outil puissant pour synthétiser de nombreux cétones, esters et dérivés d'acides aminés utiles. Cette méthode sans métal présente des conditions de réaction douces, une excellente compatibilité des groupes fonctionnels et une bonne diversité de substrats qui, selon nous, seront particulièrement utiles dans la fonctionnalisation à un stade avancé des produits naturels et pharmaceutiques.

In this thesis, we focus on the application of xanthate based radical chemistry for the synthesis of ketones, esters and β2-amino acids derivatives. This research overcomes many drawbacks associated with alkylation of ketones and esters when using enolate method, and complement the methods of dialkylation of unsaturated ketones. The xanthate transfer process also offers a convergent route to potential bioactive amino acids.We firstly summarize the utility and synthetic strategies of amino acids, then we describe a convergent route to β2-amino acids derivatives by adopting the xanthate transfer process. The xanthate can bear either an ester or free carboxylic acid group. When the α-xanthyl-β-amino ester is used as starting xanthate, almost all reactions were performed neat and provided the desired adducts in good to excellent yield. When the xanthate was bearing a free acid group, the addition to hetero-rings was accompanied with spontaneous decarboxylation to afford the N-protected heteroarylethylamines. In some cases, the unexpected vinyl products were separated and the plausible mechanism is also discussed.Then we briefly introduce the previously reported methods for alkylation of ketones, and then move on to our own research. By replacing enolates and enolate equivalents with α-ketonyl radicals, many disadvantages of alkylation of ketones such as aldol condensation, lack of regioselectivity, O-alkylation and polyalkylation can be minimized. Then we focus on the dialkylation of α, β-unsaturated ketones. In contrast with traditional ionic methods which have to use organocopper and alkyl halides, our new method incorporates both ionic and radical process which avoid the use of aforementioned organometallic agents and alkyl halides. It is noteworthy that the Michael addition step was significantly affected by stereochemistry while the radical addition step was little affected. Based on this methodology, various dialkylated cyclopentanones were rapidly synthesized including ring-fused compounds which are commonly present in natural products. Finally, in order to generalize the alkylation of carbonyl compounds, α-alkylation of esters was also investigated. In the scope extension section, we test the radical additions to different functionalized alkenes. All reactions proceeded smoothly and show a broad functional group tolerance. Reactions using lactones as substrates were also performed with the same conditions and were shown to be equally efficient.In summary, we used this xanthate transfer process as a powerful tool to synthesize many useful ketones, esters and amino acid derivatives. This metal-free method features mild reaction conditions, excellent functional group compatibility and good substrate scope which we anticipate will be, especially useful in the late-stage functionalization of natural products and drugs.