Différentiation cellulaire, régulation des cellules souches et impact des mutations : une approche probabiliste

Cell differentiation, stem cell regulation and impact of the mutations : a stochastic approach

• Auteur / Autrice : Celine Bonnet
• Direction : Sylvie Méléard, Stéphane Giraudier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 27/05/2020
• Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de mathématiques Hadamard (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École polytechnique (Palaiseau, Essonne ; 1795-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de mathématiques appliquées de l'Ecole polytechnique (Palaiseau ; 1974-....)
• Jury : Président / Présidente : Marie Doumic
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Méléard, Stéphane Giraudier, Léa Popovic, Fabien Crauste, Vincent Bansaye, Romain Yvinec, Pierre-André Zitt
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Léa Popovic, Fabien Crauste

Mots clés

Mots clés contrôlés

Markov, Processus de

Modèles mathématiques

Différenciation cellulaire

Probabilités

Mots clés libres

Erythropoïèse

Modelisation mathématique

Processus Markovien

Traitement de données in vivo

Système lent/rapide

Processus de Markov D´ eterministe par Morceaux

Erythropoiesis

Mathematical modeling

Markovian process

In vivo data exploitation

Slow/fast system

Piecewise Deterministic Markovian Process

Résumé

Cette thèse porte sur la compréhension des mécanismes de différenciation cellulaire des cellules souches permettant la production des globules rouges (mécanisme appelé érythropoïèse). Nous avons élaboré différents modèles mathématiques permettant une compréhension à différents niveaux. Dans un premier temps, nous avons construit et calibré un modèle à 8 équations différentielles ordinaires pour décrire la dynamique de 6 populations de cellules en érythropoïèse de repos et de stress. L’étude de données expérimentales in vivo, recueillies par nos collaborateurs Stéphane Giraudier (hématologue) et Evelyne Lauret (INSERM), a montré la nécessité d’ajouter deux équations pour modéliser les régulations érythropoïètiques. La calibration du modèle a été effectuée à l’aide des données biologiques et d’un algorithme d’optimisation stochastique appelé CMA-ES. Ce modèle nous a permis de mettre en lumière l’importance de la capacité d’auto-renouvellement des cellules érythropoïètiques dans la production des globules rouges. L’élaboration d’un modèle probabiliste de dimension 3 nous a ensuite permis de comprendre les conséquences dynamiques de cette capacité sur la production des globules rouges. L’étude de ce modèle a nécessité des changements d’échelles en taille et en temps révélant un système dit lent/rapide. À l’aide de méthodes dites de moyennisation nous avons décrit l’approximation en grande population du nombre de cellules de chaque type. Nous avons également quantifié mathématiquement les grandes fluctuations biologiquement observées au niveau du nombre de globules rouges. Nous avons finalement construit un modèle pour comprendre l’influence des longues phases d’inactivité, connues, des cellules souches mutantes dans la production des globules rouges. Les cellules souches mutantes, en faible nombre dans l’organisme comparé aux cellules saines, basculent aléatoirement d’un état actif à un état inactif. Les différences d’échelle de taille entre les populations de cellules, nous a conduit à étudier la dynamique d’un processus de Markov déterministe par morceaux de dimension 4. Nous avons montré l’existence d’une unique probabilité invariante vers laquelle le processus converge en variation totale, et identifié cette limite.

This thesis focuses on understanding the mechanisms of stem cell differentiation leading to the production of red blood cells (a mechanism called erythropoiesis). To this end, we have developed different mathematical modelling leading to an understanding at different levels. Firstly, we have built and calibrated a model with 8 ordinary differential equations to describe the dynamics of 6 populations of cells in steady-state and stress erythropoiesis. The study of in vivo experimental data, realized by our collaborators St´ephane Giraudier (hematologist) and Evelyne Lauret (INSERM), showed the need of two equations to model erythropoiesis regulations. Modeling calibration was performed using biological data and a stochastic optimization algorithm called CMA-ES. This model highlighted the importance of the self-renewal capacity of the erythropoietic cells in the production of red blood cells. The development of a 3-dimensional probabilistic model then allowed us to understand the dynamic consequences of this capacity on the production of red blood cells. The study of this model required changes of scale in size and time revealing a so-called slow/fast system. Using averaging methods, we described the large population approximation of the number of each cell type. We have also mathematically quantified the large fluctuations in the number of red blood cells, biologically observed. Finally, we constructed a model to understand the influence of long periods of inactivity of mutant stem cells in the production of red blood cells. Mutant stem cells, which are in low numbers in the organism compared to healthy cells, randomly switch between an active and an inactive state. The different size scale between the cell populations led us to study the dynamics of a 4-dimensional piecewise deterministic Markov process. We showed the existence of a unique invariant probability measure towards which the process converges in total variation, and we identified this limits.