Conception, synthèse et caractérisation de matrices hydrogels résistants à la compression pour la libération de principes actifs hydrophobes

Design, synthesis and characterization of hydrogels with high compressive strength for the sustainable delivery of hydrophobic drugs

• Auteur / Autrice : Claire Desfrançois
• Direction : Isabelle Texier, Rachel Auzély-Velty
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences des polymères
• Date : Soutenance le 06/11/2020
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'électronique et de technologie de l'information (Grenoble ; 1967-....) - Centre de recherches sur les macromolécules végétales (Grenoble ; 1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Didier Boturyn
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Texier, Rachel Auzély-Velty, Nicolas Tsapis
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Catherine Ladavière, Joël Lyskawa

Mots clés

Mots clés contrôlés

Essais de compression

Encapsulation (chimie)

Nanoparticules lipidiques

Hydrocolloïdes

Mots clés libres

Polyrotaxanes

Hydrogels

Nanoparticules lipidiques

Délivrance de médicaments

Résistants à la compression

Double encapsulation

Polyrotaxanes

Hydrogels

Lipid nanoparticles

Drug delivery

High compressive strength

Double encapsulation

Résumé

La délivrance locale et prolongée d’un principe actif (PA) ne peut être pleinement efficace sans matrice de libération conformable pour s’adapter aux mouvements du patient imposés par sa vie quotidienne. Cette matrice doit donc être biocompatible, résistante à la fatigue, et présenter des propriétés mécaniques adéquates (résistance à la compression, étirabilité). De nouveaux matériaux composites capables de délivrer des principes actifs hydrophobes ont été conçus à partir de matrices hydrogels résistantes à la compression et de nanoparticules lipidiques encapsulant les molécules hydrophobes. Ce système de double encapsulation du PA dans un réseau avec des mailles étirables permettrait d’assurer un contrôle fin sur sa libération tout en améliorant le confort du patient. Nous avons d’abord synthétisé et caractérisé des polyrotaxanes (PR) solubles dans l’eau grâce à une méthode originale contrôlant le nombre de cyclodextrines enfilées. Ces PR ont ensuite été utilisés comme agents de réticulation dans un réseau de poly(éthylène glycol)-methacrylate photo-réticulé pour obtenir une matrice hydrogel dont les propriétés de résistance à la compression ont été mises en évidence par des essais mécaniques. Un travail parallèle sur la formulation de nanoparticules lipidiques encapsulant deux molécules d’intérêt et leur profil de libération du PA a été mené pour leur inclusion dans les matrices hydrogels.

The local and sustained delivery of a drug of interest requires the use of a conformable support matrix, able to adjust to patient daily movements. This matrix should be biocompatible, resistant, and should show suitable compressive and stretchable properties. New composite materials for the delivery of hydrophobic active pharmaceutical ingredients (API) have been designed from stretchable hydrogels and lipid nanoparticles able to encapsulate high payloads of hydrophobic drugs. The double encapsulation system – API-loaded lipid nanoparticles embedded in a polymer network with stretchable meshes – could achieve finely-tuned control over drug delivery while improving patient compliance. First, water-soluble polyrotaxanes (PR) were synthesised with a controlled number of threaded cyclodextrins thanks to an original method. These PR were further used as cross-linkers in a photo-crosslinked network of poly(ethylene glycol)-methacrylate. This novel polymeric matrix showed increased compressive properties as demonstrated by mechanical tests. In parallel, new formulations of lipid nanoparticles loaded with two API of interest and their drug release profile were studied, for further inclusion in the stretchable hydrogel matrix.