Exploration de la signalisation de la migration cellulaire dans le cancer du sein par la biologie des réseaux

Exporation of cell migration signaling in breast cancer with network biology

• Auteur / Autrice : Mathilde Proponnet-Guérault
• Direction : Corinne Albiges-Rizo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 17/12/2020
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut pour l'avancée des biosciences (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Michel Sève
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Corinne Albiges-Rizo, Edith Bonnelye, Odile Filhol-Cochet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Gauthier-Rouvière, Peter Coopman

Mots clés

Mots clés contrôlés

Systèmes biologiques

Cellules tumorales circulantes

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

Signalisation

Migration cellulaire

Biologie des réseaux

Pka

Breast cancer

Signaling

Cell migration

Network biology

Pka

Résumé

La migration cellulaire est au cœur de nombreux processus physiopathologiques. Elle est régie par une machinerie cellulaire complexe reposant sur l’action combinée des récepteurs adhésifs et des récepteurs tyrosine kinase contrôlant la dynamique du cytosquelette, et essentielle au processus de migration. Cependant les interrelations fonctionnelles et physiques entre ces voies de signalisation sous-jacentes demeurent méconnues à ce jour ce qui limite la découverte de nouvelles thérapies, notamment celles anti- métastatiques.Mon travail de thèse s’est d’abord focalisé sur la signalisation de la migration en essayant d’appréhender le lien fonctionnel indirect entre la mono-ubiquitination d’ICAP-1, mais aussi AKAP9 et PKA, deux régulateurs putatifs de la vitesse de migration mécano-dépendante. En l’état actuel de nos connaissances, cette partie s’est avéré très peu fructueuse, ce qui a souligné la nécessité de développer une approche plus intégrative des réseaux de signalisation pour en appréhender leur complexité. Cette approche permet en effet de mieux rationnaliser les hypothèses expérimentales en intégrant l’ensemble des connaissances du domaine, et, de fait, de mieux appréhender la complexité des signalisations croisées au cœur du processus physiopathologiques de la migration cellulaire. Cette stratégie a été appliquée dans le cadre d’une collaboration qui a permis d’identifier une signalisation TGFβ3-ERRa au cœur de la modulation du système immunitaire de la niche métastatique osseuse du cancer du sein, ce qui nous a permis de valider l’approche.Dans la seconde partie de ma thèse, cette approche a permis d’identifier un nouvel axe de signalisation entre PKA et un oncogène, AXL un récepteur tyrosine kinase au cœur de la migration dans le cancer du sein triple négatif, suggérant ainsi l’importance de PKA dans cette pathologie. Enfin, en étendant l’approche de biologie des réseaux de signalisation, le développement d’une nouvelle méthodologie d'identification de drogues a permis d’identifier de potentiels repositionnements d’indication ayant un effet sur la migration et le cycle cellulaire d’un modèle cellulaire de cancer du sein triple négatif, de type mésenchymateux. La méthodologie mise en place pourrait être utilisée dans l’évaluation préliminaire toxicologique de composés chimiques en définissant les mécanismes d’action qui les relient avec la physio-pathologie de la migration, dont les processus métastatiques.

Cell migration is at the heart of many physio pathological processes. It is governed by a complex cellular machinery based on the combined action of adhesive receptors and tyrosine kinase receptors controlling cytoskeletal dynamics and essential to the migration process. However, the functional and physical interrelationships between these underlying signaling pathways remain poorly understood to date, which limits the discovery of new therapies, particularly those for metastatic disease.My project was first focused on migration signaling by trying to understand the indirect functional link between the mono-ubiquitination of ICAP-1, but also AKAP9 and PKA, two putative regulators of the mechano-dependent migration rate. In the current state of our knowledge, this part proved to be very unsuccessful, which underlined the need to develop a more integrative approach to signaling networks in order to understand their complexity. Indeed, this approach allows to better rationalize experimental hypotheses by integrating all the knowledge in the field, and, in fact, to better understand the complexity of cross signaling at the heart of the physio pathological process of cell migration. This strategy was applied in a collaboration that identified a TGFβ3-ERRa signaling involved in the modulation of the immune system of the bone metastatic niche of breast cancer, which allowed us to validate the approach.In the second part of my thesis, this approach allowed the identification of a new signaling axis between PKA and an oncogene, AXL a receptor tyrosine kinase at the heart of migration in triple negative breast cancer, suggesting the importance of PKA in this pathology. Finally, by extending the signaling network biology approach, the development of a new drug identification methodology has allowed the identification of potential repositioning of indications having an effect on the migration and cell cycle of a mesenchymal triple negative breast cancer cell model. The established methodology could be used in the preliminary toxicological evaluation of chemical compounds by defining the mechanisms of action that link them with the pathophysiology of migration, including metastatic processes.