Ingénierie de systèmes biomoléculaires pour l’immunothérapie anti-tumorale

Engineering of biomolecular systems for anti-tumoral immunotherapy

• Auteur / Autrice : Biagio Todaro
• Direction : Olivier Renaudet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie biologie
• Date : Soutenance le 09/12/2020
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de chimie moléculaire (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Franck Fieschi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Renaudet, Cristina Nativi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Ferrières, Michele Fiore

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxicologie cellulaire

Cytométrie de flux

Chimie click

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Antibody Recruiting Molecules (ARMs)

Immunothérapie anticancéreuse

Chimie click

Multivalence

Cytométrie en flux

Analyse de cytotoxicité sur cellules

Antibody Recruiting Molecules (ARMs)

Cancer immunotherapy

Click chemistry

Multivalency

Flow cytometry

Cell-Based cytotoxicity assay

Résumé

Les "Antibody Recruiting Molecules" (ARMs) font partie des pistes prometteuses en immunothérapie contre le cancer et les pathogènes. Dans le contexte tumoral, un ARM a la capacité de relier la cellule cible et des composants du système immunitaire pour conduire à une réponse cytotoxique. Dans ce travail de thèse, nous avons décrit la conception et la synthèse par chimie click de plusieurs ARMs capables de cibler des protéines surexprimées à la surface des cellules cancéreuses par de "tumoral binding modules" (TBMs) basés sur des peptides et d’engager des anticorps endogènes naturels par l’intermédiaire de "antibody binding modules" basés sur des glucides. Nous avons ensuite démontré la formation d’un complexe ternaire cellule-ARM-anticorps et la destruction spécifique des cellules cancéreuses par nos agents uniquement en présence de sérum humain, comme seule source de d’effecteurs immunitaires, sans pré-immunisation. Nous avons également établi que la flexibilité de la molécule, la longueur de la liaison entre ABM et TBM, la nature des haptens (glucides et peptides) et leur valence jouent un rôle important. Compte tenu de la grande efficacité du processus de synthèse, une large gamme de ARM pourrait être facilement créée, ouvrant de nouvelles perspectives dans différents domaines thérapeutiques.

The Antibody Recruiting Molecules (ARMs) are belongs to the promising alternative in immunotherapy against cancer and pathogens. In the tumoral contest, an ARM has the singular ability to interface between the target cell and components of the immune system present on the environment leading to an immune response. In this Ph.D. work, we reported the design and the synthesis by click chemistry of several ARMs able to target over-expressed proteins on cancer cell surface through peptides-based tumoral binding modules (TBMs) and to engage natural endogenous antibodies through carbohydrate-based antibody binding modules (ABMs). Next, we demonstrated the formation of a ternary complex between cell-ARM-antibodies and the specific killing of cancer cells by our agents only in the presence of human serum as unique source of immune effectors, without pre-immunization. In addition, we established that the molecule flexibility, the length of the linker between ABM and TBM, the nature of the haptens (carbohydrates and peptides) and their valency play a significant role. Due to the efficiency of the synthetic process, a large diversity of ARMs could be easily created, opening new outlooks in diverse therapeutic fields.