Caractérisation des substrats neuronaux de la mémoire procédurale : rôle de la dynamique des réseaux corticostriataux

Characterization of procedural memory neuronal substrates : role of corticostriatal networks dynamics

• Auteur / Autrice : Nagham Badreddine
• Direction : Sophie Achard, Elodie Fino
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences neurobiologie
• Date : Soutenance le 08/12/2020
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Grenoble
• Jury : Président / Présidente : Rémy Sadoul
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Achard, Nicolas Mallet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Paolo Gubellini, Eric Burguière

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apprentissage moteur

Troubles moteurs

Corps strié

Psychologie cognitive

Mots clés libres

Ganglions de la base

Mémoire procédurale

Réseaux cortico-Striataux

Apprentissage moteur

Striatum Dorsomedial

Striatum Dorsolateral

Basal ganglia

Procedural memory

Cortico-Striatal networks

Motor skill learning

Dorsomedial striatum

Dorsolateral striatum

Résumé

La mémoire procédurale est la mémoire des habitudes motrices. Les ganglions de la base (GB), un groupe de structures impliqué dans les fonctions motrices et cognitives, sont responsables de la formation de cette mémoire. Le striatum, principale structure d’entrée des GB, joue un rôle central dans le transfert de l’information entre le cortex et les autres structures sous-corticales, assurant ainsi la sélection et l’intégration de l’information corticale au sein de boucles fonctionnelles parallèles. Lors d’un apprentissage procédural, le comportement est tout d’abord dirigé vers un but, impliquant les boucles associatives et le striatum dorsomédial (DMS), pour ensuite évoluer vers un comportement habituel automatique, impliquant les boucles sensorimotrices et le striatum dorsolatéral (DLS). L’anatomie des circuits et la dynamique des réseaux striataux au cours de l’apprentissage procédural ont été bien décrites. Cependant, comment la mémoire procédurale est précisément encodée au niveau des réseaux corticostriataux (CS) reste inconnu.Dans mon travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la caractérisation des dynamiques des réseaux CS impliqués dans l’apprentissage procédural et nous avons exploré l’existence de substrats neuronaux responsables de la formation de cette mémoire. Grâce à l’imagerie calcique ex vivo nous avons monitoré l’activité des réseaux CS durant les différentes phases d’apprentissage. Nous avons extrait et analysé les signaux calciques des neurones épineux moyens (MSN), les neurones de sortie du striatum. Afin de distinguer les MSNs des autres neurones striataux, nous avons développé un classifieur basé sur les réponses calciques des neurones et leur morphologie. Nous avons montré qu’il existe une réorganisation spécifique des réseaux DMS pendant la 1ère phase d’apprentissage moteur. L’activité dans le DMS est diminuée après un entraînement léger, avec une forte activité (HA) maintenue dans un petit groupe de cellules, et retournant à un niveau basal après un entrainement intense. Dans le DLS, la réorganisation est graduelle et localisée dans des ‘clusters’ d’activité (HA) après un entrainement intense. L’existence des cellules et clusters HA est directement corrélée à la qualité de l’apprentissage. Nous avons ensuite exploré les mécanismes sous-tendant cette réorganisation. Grâce à des enregistrements en patch-clamp nous avons examiné les propriétés des cellules et clusters HA et montré une augmentation du poids synaptique des afférences du cortex cingulaire sur les cellules HA dans le DMS après un entrainement léger. Des études de traçage anatomique ont montré des changements plus robustes dans le DLS avec une augmentation du nombre de projections du cortex somatosensoriel après entrainement intense. Une stratégie cFos-TRAP couplée à la chimiogénétique nous a permis d’inhiber spécifiquement les cellules et clusters HA, et montrer que cela affecte l’apprentissage moteur. Ceci montre la nécessité de ces cellules dans les premières et dernières phases de l’apprentissage moteur respectivement.Ensuite, notre but était d’explorer s’il existe des déficits d’apprentissage moteur dans une phase présymptomatique dans un modèle murin de la maladie de Huntington, et d’examiner l’association de ces déficits à des altérations au niveau des réseaux CS. Nous avons d’abord montré qu’il existait des déficits dans la dernière phase d’apprentissage dans ce modèle murin. Grâce à l’imagerie calcique ex vivo, nous avons observé une altération des réseaux du DMS et du DLS dans des conditions naïve ainsi qu’une absence de réorganisation des réseaux après l’apprentissage. Ainsi, ces résultats confirment l’importance de la réorganisation des réseaux pour l’apprentissage moteur.L’ensemble de ce travail offre de nouvelles perspectives quant au rôle des réseaux CS et leur réorganisation dans l’apprentissage moteur. La nécessité des cellules HA et des clusters ouvrent les portes du monde de l’engramme dans les réseaux striataux.

Procedural memory is the memory of habits, involved in the acquisition and maintenance of new motor skills. The neural substrates underlying this memory are the basal ganglia (BG), a group of structures involved in motor and cognitive functions. The input nucleus of the BG is the striatum, earning it a central role in relaying information between the cortex and other subcortical structures, thus ensuring the selection and integration of cortical information within parallel functional loops. Procedural learning first follows a goal-directed behavior mediated by the associative loops, including the dorsomedial striatum (DMS), which is then transferred to an automatic behavior where habit is formed and mediated by the sensorimotor loops including the dorsolateral striatum (DLS). The anatomy and the evolution of the dynamics of the striatal networks has been well described during procedural learning, and the involvement of each striatal territory in a specific phase of learning established. However, how procedural learning is encoded at the level of the corticostriatal networks remains unknown.During my PhD work, we were interested in characterizing the dynamics of the corticostriatal networks involved in motor skill learning and determining the neural correlates responsible for the formation of this memory. We first used two-photon ex vivo calcium imaging to monitor the activity of the networks during the different phases of procedural learning. First we extracted the calcium responses of only medium spiny neurons (MSNs), the striatal output neurons. To distinguish MSNs from other striatal neurons, we developed a cell-sorting classifier based on the calcium responses of neurons and their morphology. We showed a specific reorganization of the DMS networks during the early phase, and the DLS during the late phase of motor skill learning. In DMS, the activity of the networks decreased after early training and returned to a basal level after late training. The main activity of the DMS networks was held by a group of highly active (HA) cells. In DLS, the reorganization of the activity was gradual and localized in small clusters of activity after late training. We then examined the properties of the HA cells in DMS and clusters in DLS. The existence of HA cells and clusters are directly correlated to the performance of the animals. Whole-cell patch-clamp recordings allowed us to characterize electrophysiological properties of HA bells and determine an increase of the synaptic weight of cingulate cortex inputs to HA cells in DMS after early learning. Anatomical tracing showed more robust changes in the DLS with an increase of the number of somatosensory projections to the DLS after late training. Using an AAV cFos-TRAP strategy coupled to chemogenetics, we inhibited HA and cluster cells, leading to impaired motor learning. These experiments thus highlighted the necessity of these cells in early and late phases of motor skill learning respectively.Next we wanted to explore if deficits in motor skill learning occur in a premotor-symptomatic phase of a mouse model of Huntington’s disease (HD), and if they would be associated to dysfunctions in the corticostriatal networks. We first showed deficits in the late phase of motor skill learning in a mouse model of HD. Using ex vivo two-photon calcium imaging, we explored the DMS and DLS networks and we observed an alteration of both networks in naïve HD animals and in addition, an absence of reorganization upon motor skill learning. These results confirm the importance of the reorganization of the networks in motor skill learning.Altogether, this work provides a new insight on the role of the corticostriatal networks and their reorganization in motor skill learning. The necessity of HA and cluster cells opens the door of the ‘engram’ world to the striatal networks.