Thèse soutenue

Nouvelles signalisations impliquant les lysines-méthyltransférases SMYD2 et SMYD3 dans le cancer
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Auteur / Autrice : Gaël Stéphane Wenceslas Roth
Direction : Pierre Hainaut
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie du développement oncogenèse
Date : Soutenance le 10/07/2020
Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut pour l'avancée des biosciences (Grenoble)
Jury : Président / Présidente : Denis Moro-Sibilot
Examinateurs / Examinatrices : Pierre Hainaut, Souhila Medjkane
Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Julien, Muriel Leromancer

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les modifications post-traductionnelles des protéines sont impliquées dans un grand nombre de voies de signalisation physiologiques et sont essentielles au fonctionnement normal cellulaire. Leur dérégulation est impliquée dans de multiples processus pathologiques, et notamment dans la carcinogénèse. Les lysine-méthyltransférases SMYD2 et SMYD3 appartiennent à la famille des SET and MYND domain-containing protein (SMYD) et sont toutes deux surexprimées dans de nombreux cancers. Elles participent en effet à la régulation de multiples signalisations oncogéniques canoniques telles que la méthylation de p53 par SMYD2, ou la méthylation de VEGFR1 (vascular endothelial growth factor receptor 1), ou MAP3K2 (Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2) au sein de la voie Ras/Raf/Mek/Erk par SMYD3.Dans ce travail de thèse, nous avons identifié un certain nombre de substrats potentiels de SMYD2 et SMYD3 à partir de données issues d’approches protéomiques telles que le ProtoArray® et le SILAC-3xMBT pulldown couplé à la spectrométrie de masse. La première partie de cette thèse a consisté à produire et valider la méthylation des différents substrats candidats les plus prometteurs. Nous avons ainsi confirmé in vitro puis en cellules d’adénocarcinome pancréatique MIA PaCa-2, les évènements de monométhylation par SMYD2 de la protéine BCAR3 (Breast cancer anti-estrogen resistance 3) au niveau de sa lysine K334 -protéine impliquée dans l'agressivité et l’invasivité tumorale-, et de RTF1 (RNA polymerase-associated protein) au niveau de K587 -protéine appartenant au complexe PAF1-. De même, nous avons démontré la triméthylation de RNF113A (Ring Finger Protein 113A) K20 par SMYD3. La seconde partie de cette thèse a porté sur la caractérisation des conséquences phénotypiques de la triméthylation de RNF113A K20 dans un modèle de cancer pulmonaire à petites cellules. Nous avons démontré que la triméthylation de RNF113A bloque son interaction avec la phosphatase PP4. Cette perte d’interaction aboutit à une augmentation de son niveau de phosphorylation, entrainant une stimulation de son activité de E3-ubiquitine ligase impliquée dans la réponse aux dommages alkylants. La triméthylation de RNF113A par SMYD3 pourrait donc participer à la chimiorésistance des cellules tumorales aux agents alkylants.Ainsi, ce travail de thèse a permis d’identifier des nouvelles signalisations prometteuses impliquant SMYD2 et SMYD3, et plus particulièrement de mettre en évidence le rôle de SMYD3 dans la réparation de l’ADN suite à l’exposition aux agents alkylants par le biais de la méthylation de RNF113A.