Evaluation du canal calcique TRPA1 comme cible thérapeutique potentielle dans la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer

Evaluation of the calcium channel TRPA1 as a potential therapeutic target in the pathogenesis of Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Adrien Paumier
• Direction : Mireille Albrieux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences - Neurobiologie
• Date : Soutenance le 29/09/2020
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Grenoble (Isère, France ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Rémy Sadoul
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mireille Albrieux, Gilles Bonvento
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Aude Panatier, David Blum
• DOI : 10.70675/46cbb4bazf458z47a7z9fefzcdb3585ce4e9

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie d'Alzheimer

Astrocytes

Synapses

Canaux calciques

Mots clés libres

Astrocyte

Alzheimer

Synapse

Calcium

Trpa1

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui affecte progressivement les fonctions cognitives et la mémoire. Le cerveau des personnes atteintes de la MA est caractérisé par le dépôt extracellulaire d'amyloïde-β (Aβ), un peptide qui s'agrège au sein de structures appelées ''plaques séniles''. Cependant, il a été reconnu que les formes solubles oligomériques d’Aβ (Aβo) sont les formes du peptide qui déclenchent la pathologie. Elles sont impliquées dans des dysfonctionnements synaptiques qui sont considérés comme l'un des premiers événements de la MA. Des études récentes suggèrent que les astrocytes pourraient jouer un rôle majeur dans les dysfonctionnements synaptiques, mais leur implication dans les premiers stades de la MA reste peu documentée. En utilisant l'imagerie calcique, nous avons montré que l'application brève d’Aβo sur des tranches aiguës de cerveau de souris induit une hyperexcitabilité calcique astrocytaire dans l'hippocampe. Cette hyperexcitabilité est indépendante de l'activité neuronale et se produit dans les microdomaines des prolongements astrocytaires impliqués dans la formation des synapses tripartites. Dans la même échelle de temps, nous avons observé une hyperactivité au sein des neurones voisins, en utilisant des enregistrements par patch-clamp en configuration cellule entière. Cette hyperactivité dépend de la signalisation calcique dans le réseau astrocytaire. De manière intéressante, l'inhibition du canal calcique TRPA1, exprimé dans les astrocytes, bloque l'effet d’Aβo et restaure l'activité des astrocytes et des neurones à un niveau basal. Par ailleurs, l'inhibition chronique de TRPA1 dans le modèle de souris APP/PS1-21 de la MA bloque les perturbations neuronales et astrocytaires précliniques et prévient les troubles de l'apprentissage. En somme, ce travail de thèse suggère un rôle essentiel pour l'hyperexcitabilité précoce astrocytaire dans la pathogenèse de la MA, et souligne que TRPA1 est une cible thérapeutique prometteuse avec un effet neuroprotecteur.

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder that progressively affects cognitive functions and memory. AD brains are characterized with the extracellular deposition of amyloid-β (Aβ), a peptide that aggregates in structures named “senile plaques”. However, it has been recognized that oligomeric soluble forms of Aβ (Aβo) are the pathology-triggering form of the peptide. They are involved in synaptic dysfunctions which are thought to be one of the earliest events in AD. Recent studies suggest that astrocyte could play a major role in synaptic dysfunctions but their involvement in early stages of AD remained largely undefined. By using calcium imaging we showed that short term application of Aβo on mice acute brain slices induces astrocytic calcium hyperexcitability in the hippocampus. This hyperexcitability was independent of neuronal activity and occurred in the astrocyte processes microdomains involved in tripartite synapses formation. In the same time-scale, we observed hyperactivity in neighboring neurons, using whole-cell patch-clamp recordings, which depends on calcium signaling in astrocyte network. Strikingly, the inhibition of astrocytic calcium channel TRPA1 blocked the effect of Aβo and reversed both astrocyte and neuron activity toward physiological range. Interestingly, chronic inhibition of TRPA1 in APP/PS1-21 mouse model of AD, blocked both neuron and astrocyte dysfunctions at preclinical stages and prevented learning impairments. Overall, this thesis work suggests a critical role for early astrocyte hyperexcitability in pathogenesis of AD and highlights TRPA1 as an interesting therapeutic target with neuroprotective effect.