Nouvelles stratégies de régénération et néogenèse des cellules beta pancréatiques

Novel strategies to induce pancreatic beta-cell neogenesis and regeneration

• Auteur / Autrice : Serena Silvano
• Direction : Patrick Collombat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 11/12/2020
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie Valrose (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Gérard Gradwohl
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gérard Gradwohl, Jean-Sébastien Annicotte, Elvire Gouze-Decaris
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Gérard Gradwohl, Jean-Sébastien Annicotte

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules bêta

Diabètes

Pancréas

Mots clés libres

Pancréas

Cellules bêta

Diabète

Pancreas

Beta-cells

Diabetes

Résumé

Le pancréas est une glande abdominale localisée en arrière de l’estomac et connectée au duodénum, qui représente le début de l’intestin grêle. Il est constitué de deux contingents tissulaires : le compartiment exocrine, comprenant les cellules acinaires et les cellules canalaires, e le compartiment endocrine. Les cellules acinaires assurent la production d’enzymes digestives, acheminées au travers d’un réseau élaboré de canaux (formé par les cellules canalaires) jusqu’au duodénum. Le pancréas endocrine est organisé en petits groupes de cellules appelés îlots de Langerhans. Ces structures sont composées par 5 types cellulaires différents, chacune d’entre elles est dédiée à la production d’une hormone spécifique: les cellules α, β, δ, PP et ε, synthétisant respectivement les hormones glucagon, insuline, somatostatine, polypeptide pancréatique (PP) et ghréline.Notre laboratoire concentre ses recherches sur le diabète de type 1 (DT1), une maladie chronique caractérisée par la destruction auto-immune des cellules bêta, résultante en hyperglycémie chronique. Compte tenu de la complexité des mécanismes moléculaires sous-jacents au DT1 et des lacunes des thérapies actuelles, de nombreuses études sont en cours dans le but commun de trouver des approches et des thérapies alternatives à cette maladie.Dans un criblage visant à découvrir de nouveaux inducteurs de la néogenèse des cellules β, nous avons identifié deux peptides sécrétés dont l'expression et les fonctions dans le pancréas avaient été pauvrement explorées dans le passé. Après avoir établi leur profil d'expression et leur localisation dans le pancréas, nous avons recourus à des études de perte de fonction pour évaluer s'ils pouvaient jouer un rôle dans la physiopathologie du pancréas. De façon intéressante, nos données ont montré pour la première fois un rôle crucial de ces facteurs dans la régulation de la néogenèse et de la fonction des cellules β. De plus, nous avons également pu démontrer que l'administration exogène de l'un de ces deux facteurs candidats, dont la surexpression s'est avérée bénéfique pour la physiologie du pancréas par notre analyse précédente sur des modèles de souris transgéniques, était suffisante pour stimuler la prolifération des cellules β. De plus, nous avons déterminé qu'un traitement à long terme avec ce composé était capable d'augmenter considérablement la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose, conduisant ainsi à une tolérance au glucose significativement améliorée.Ensemble, nos résultats suggèrent que ces nouveaux facteurs sécrétés jouent un rôle central sur la physiologie des cellules β pancréatiques et que les stratégies visant à contrôler leur expression pourraient être bénéfiques pour la recherche sur le diabète.

The pancreas is an abdominal gland located behind the stomach and connected to the duodenum, the first portion of the small intestine. It is organized into two main tissue types: the exocrine compartment, consisting of acinar cells and a ductal system, and the endocrine tissue. Acinar cells produce digestive enzymes that are guided towards the duodenum by an organized network of ducts. The endocrine compartment is organized in highly vascularized cell clusters, termed islets of Langerhans, containing five different cell subtypes, alpha-, beta-, delta-, PP- and epsilon- cells, producing glucagon, insulin, somatostatin, pancreatic polypeptide and ghrelin hormones respectively. Our laboratory focuses its research on Type 1 Diabetes (T1D), a chronic disease characterized by the autoimmune-mediated destruction of the beta-cell pool and a consequent hyperglycemia. Given the complexity of the molecular mechanisms underlying T1D and the shortcomings of current therapies, numerous studies are undergoing with the common purpose of finding alternative approaches and therapies to this disease.In a screen seeking to uncover novel inducers of β-cell neogenesis, we identified two secreted peptides whose expression and functions in the pancreas had been poorly explored in the past. Having established their expression profile and their localization within the pancreas, we resorted to loss-of-function studies to evaluate whether they could play a role in pancreas physiopathology. Interestingly, our data showed for the first time a crucial role of these factors in regulating β-cells neogenesis and function. Additionally, we could also demonstrate that exogenous administration of one of these two candidate factors, whose overexpression was shown to be beneficial for pancreas physiology by our previous analysis on transgenic mouse models, was sufficient to stimulate β-cell proliferation. Moreover, we determined that long-term treatment with this compound was able to greatly increase glucose-stimulated insulin secretion, therefore leading to a significantly improved glucose tolerance. Together, our results suggest that these novel secreted factors play a pivotal role on pancreatic β-cell physiology and that strategies aiming at controlling their expression could be beneficial for diabetes research.