Approche immunométabolique du traitement de l’obésité par une activation de la voie PPARβ/δ ou un apport en acide α-lipoïque dans une étude translationnelle

Immunometabolic approach to the obesity treatment by activating the PPARβ/δ pathway or alpha-lipoic acid intake in a translational study

• Auteur / Autrice : Sébastien Le Garf
• Direction : Anne-Sophie Rousseau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 05/10/2020
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Gual
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Gual, Laurence Mille-Hamard, Cédric Moro, Martine Duclos, Béatrice Morio
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Laurence Mille-Hamard, Cédric Moro

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique non médicamenteuse

Obésité

Lymphocytes T régulateurs

Immunomodulation

Métabolisme -- Régulation

Mots clés libres

Immunométabolisme

Interventions Non-Médicamenteuses (INM)

Lymphocytes T régulateurs

Obésité

Immunometabolic

Non-drug interventions

Regulatory T cells

Obesity

Résumé

La réponse immunitaire et la régulation métabolique sont étroitement imbriquées. Cette interface, appelée l’immunométabolisme, est un processus central pour l’homéostasie de l’organisme. Ce processus est altéré au cours de la pathogenèse de l’obésité. Cette maladie contribue à l’installation d’une inflammation chronique de bas-grade à l’origine de comorbidités et caractérisée par l’augmentation de cellules inflammatoires à l’instar de lymphocytes T (LT) pro-inflammatoires et une diminution en partie de LT anti-inflammatoires. Ces derniers sont majoritairement composés des LT régulateurs, Tregs, étant singuliers au regard de leur utilisation préférentielle du métabolisme d’oxydation des AGL et leur statut Redox. L’activité physique et l’équilibre alimentaire sont des stratégies de premier recours dans la prise en charge de l’obésité. Ces interventions non-médicamenteuses (INM) sont la pierre angulaire dans la perte de poids durable. Elles imposent un changement de mode de vie devant être associé à une programmation personnalisée pour être efficace sur le long terme. L’objectif de nos recherches est de potentialiser les effets de ces INM, dans un modèle femelle où les données fondamentales manquent indéniablement, par un traitement avec un agoniste de PPARβ/δ ou avec l’acide alpha-lipoïque (ALA). Ces deux candidats sont des modulateurs du métabolisme oxydolipidique et du statut Redox. L’hypothèse émise est une amélioration du statut immunitaire par ces traitements complémentaires aux INM en favorisant l’orientation des LT vers un profil Tregs. Première étude : en condition d’obésité chez la souris femelle, nous avons étudié les effets de l’agoniste GW0742 de PPARβ/δ associé aux INM de l’obésité et nous avons mis en évidence des effets spécifiques du traitement GW0742 traduisant une augmentation de la prévalence des Tregs dans les ganglions lymphatiques et de l’activité de l’AMPK ainsi qu’une réduction plus importante du tissu adipeux viscéral et de l’inflammation du muscle squelettique. Seconde étude : effets de l'utilisation de l'ALA un puissant antioxydant avec des propriétés anti-inflammatoires. Cette molécule augmente le niveau d’expression et l’activité transcriptionnelle de PPARβ/δ. L’ALA intervient dans la régulation du statut Redox, en augmentant le ratio GSH/GSSG et en passant par la voie Nrf2, et du métabolisme oxydatif des LT. Par une approche translationnelle, nous avons caractérisé des effets de l’administration de l’ALA associée aux INM sur le profil inflammatoire et observé une augmentation des capacités oxydatives des LT ex vivo et de l’oxydation des AGL des LT in vitro. En effet cette supplémentation, chez la souris femelle rendue obèse et la femme en situation d’obésité, réduit l’adiposité viscérale et s’accompagne d’une augmentation, seulement investiguée chez la souris, de la concentration en Tregs dans le TAV. L’administration en ALA est une stratégie complémentaire des INM de l’obésité en régulant le métabolisme et potentiellement le statut Redox des Tregs. Après avoir montré le rôle significatif de la voie PPARβ/δ dans l’augmentation du métabolisme oxydolipidique des LT, notre équipe a approfondi par ces travaux de thèse, la piste thérapeutique de l’obésité sur la régulation du métabolisme des Tregs et ses répercussions bénéfiques sur le statut immunitaire en prévention de l’inflammation systémique. Il reste à démontrer le degré d’implication des voies de signalisations Nrf2 et PPARβ/δ pouvant être à l’origine de ces modifications du statut immunitaire observées.

The immune response and metabolic regulation are closely linked. This interface, called immunometabolism, is a central mechanism of systemic homeostasis. It is altered during the pathogenesis of obesity. This disease contributes to the onset of chronic low-grade inflammation that causes comorbidities and is characterized by an increase in pro-inflammatory T lymphocytes (T cells) and a decrease in anti-inflammatory T cells. The latter are mainly composed of regulatory T cells, Tregs, that are unique in terms of their preferential use of free fatty acids (FFA) oxidation and redox status. Physical activity and healthy diet are first-line strategies in the management of obesity. These non-drug interventions (NDI) are the cornerstone in sustainable weight loss. They impose a lifestyle change that must be combined with personalized programming to be effective over the long term. The objective of our research is to potentiate the effects of these NDI, in a female model, where the fundamental data are undeniably lacking, by the use of a PPARβ/δ agonist and alpha-lipoic acid (ALA). These two candidates are modulators of fatty acid oxidation and redox status. First study: under obesity conditions, in female mice, we have studied the effects of the agonist GW0742 of PPARβ/δ associated with NDI of obesity and we have shown specific effects of treatment GW0742 reflecting an increase in the prevalence of Tregs in the lymph nodes and AMPK activity as well as a greater reduction in visceral adipose mass and inflammation of skeletal muscle. Second study: effects of the use of ALA, a powerful antioxidant with anti-inflammatory properties, and this molecule increases the level of expression and the transcriptional activity of PPARβ/δ. ALA is involved in the regulation of Redox status, by increasing the GSH/GSSG ratio and via the Nrf2 pathway, and in the oxidative metabolism of T cells. Using a translational approach, we demonstrated the effects of ALA administration associated with NDI on the inflammatory profile by observing an increase in the oxidative capacities of CD4+ T cells in vivo and the oxidation of FFA of CD4+ T cells in vitro. In fact, this supplementation, in obese female mice and obese women, reduces visceral adiposity and is accompanied by an increase, only investigated in mice, in the concentration of Tregs in visceral adipose tissue. Administration of ALA is an effective complementary strategy for NDI in obesity by regulating the metabolism and potentially the Redox status of Tregs. After showing the significant role of the PPARβ/δ pathway in the increase of the oxidolipid metabolism of T cells, our team deepened by these thesis work, the therapeutic track of obesity on the regulation of Treg metabolism and its beneficial repercussions on the immune status in prevention of systemic inflammation. It remains to demonstrate the degree of involvement of the signaling pathways Nrf2 and PPARβ/δ which can be at the origin of the analyzed changes in immune status.