Thèse soutenue

Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées dans le mélanome cutané métastatique et les syndromes myélodysplasiques : Caractérisation et validation préclinique de composés innovants
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Auteur / Autrice : Marwa Zerhouni
Direction : Patrick AubergerStéphane Rocchi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 07/07/2020
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice)
Jury : Président / Présidente : Rachid Benhida
Examinateurs / Examinatrices : Rachid Benhida, Issam Ben-Sahra, Lionel Larue, Patrice Dubreuil
Rapporteurs / Rapporteuses : Issam Ben-Sahra, Lionel Larue

Résumé

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Le mélanome cutané métastatique et les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont deux cancers incurables développant des résistances à leurs traitements antitumoraux de référence. Les cellules résistantes à ces thérapies sont caractérisées par une reprogrammation métabolique qui influence et facilite la progression tumorale. Par conséquent, l’inhibition des voies métaboliques semble être une stratégie thérapeutique prometteuse dans ces deux pathologies.Les deux équipes impliquées dans ce projet de thèse collaborent de longue date dans le domaine du cancer. Dans ce contexte et en partenariat avec l’Institut de Chimie de Nice, nos deux équipes ont mis au point des composés innovants ciblant les balances énergétiques intra cellulaires et la voie de l’AMPK. Parmi ces composés nous nous sommes intéressés plus précisément à l’AICAR (Acadésine). Un criblage d’efficacité et des études de structure-activité, nous ont permis d’optimiser la structure de nos composés. Sur la base de leur solubilité, de leur stabilité et sur leur capacité à induire la mort cellulaire de cellules tumorales, nous avons identifié le HA 344 comme composé « lead ». Cette étude propose de caractériser et de valider un nouvel inhibiteur covalent, le HA 344, dérivé de l’Acadésine, efficace sur des lignées de mélanomes et SMD sensibles et résistants à leur traitement de référence mais également sur cellules de patients. En combinant des techniques de click chimie, protéomique et métabolomique, nous avons identifié cette molécule comme un inhibiteur covalent de deux hubs métaboliques différents au sein des cellules tumorales. HA 344 inhibe l’étape finale et limitante de la glycolyse par sa liaison covalente à l’enzyme pyruvate kinase M2 (PKM2), et bloque simultanément l’activité de l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), l’enzyme limitante de la synthèse de novo de guanylate. HA 344 bloque la croissance tumorale in vitro et in vivo de cellules de mélanome sensibles et résistantes aux inhibiteurs de BRAF. Ainsi, ce mécanisme d'action spécifique du HA 344 offre une nouvelle voie thérapeutique potentielle pour les patients atteints de mélanome cutané métastatique et d’autres cancers.