Modélisation mathématique des interactions tumeurs-système immunitaire : phase d'équilibre et d'échappement

Mathematical modeling of tumor-immune system interactions : equilibrium and escape phase

• Auteur / Autrice : Kokou Kevin Atsou
• Direction : Thierry Goudon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques
• Date : Soutenance le 18/12/2020
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire J.-A. Dieudonné (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Magali Ribot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Goudon, Magali Ribot, Marie Doumic, Fabien Crauste, Véronique Braud, Stéphane Descombes, Magali Tournus
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie Doumic, Fabien Crauste

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunité cellulaire

Cellules cancéreuses -- Croissance

Mots clés libres

Modélisation mathématique

Croissance tumorale

Système immunitaire

Phase d'équilibre

Phase d'évasion

Analyse de sensibilité

Stratégies d'immunothérapie

Mathematical modelling

Tumor growth

Immune system

Equilibrium phase

Escape phase

Sensitivity analysis

Immunotherapy strategies

Résumé

Les récents succès de l'immunothérapie pour le traitement du cancer ont mis en évidence l'importance des interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires. Cependant, ces interactions reposent sur des mécanismes extrêmement complexes, ce qui rend difficile la conception de traitements efficaces visant à renforcer la réponse immunitaire. Par conséquent, les modèles mathématiques décrivant la croissance tumorale sont nécessaires pour reproduire et prédire fidèlement la dynamique spatio-temporelle de ces interactions. Le but de cette thèse est de proposer un modèle mathématique de croissance tumorale, décrivant l'interaction de la tumeur avec les cellules immunitaires. Pour ce faire, nous avons commencé par introduire un modèle mathématique destiné à décrire au moyen d'un système d'équations aux dérivées partielles les premières étapes des interactions entre les cellules immunitaires effectrices et les cellules tumorales. Le modèle est structuré en taille et en espace, et il prend en compte la migration des cellules effectrices cytotoxiques spécifiques de l'antigène tumoral vers le micro-environnement tumoral via un mécanisme chimiotactique. Nous avons étudié sur des bases numériques le rôle des paramètres clés du modèle tels que la division et les taux de croissance des cellules tumorales, ainsi que les taux de conversion et de mortalité des cellules immunitaires. Nos principales conclusions sont doubles. Premièrement, le modèle présente un contrôle possible de la croissance tumorale par la réponse immunitaire; néanmoins, le contrôle n'est pas complet en ce sens que les états d'équilibre asymptotiques conservent des tumeurs résiduelles et des cellules immunitaires activées. Deuxièmement, les hétérogénéités spatiales de la source des cellules immunitaires peuvent réduire considérablement l'efficacité de la dynamique de contrôle, faisant apparaître des schémas de rémission-récurrence. Par suite, nous avons développé des méthodes numériques pour prédire les paramètres des états d'équilibre sans exécuter des simulations du problème d'évolution. En utilisant des méthodes d'analyse de sensibilité globale, nous avons étudié le rôle des paramètres du modèle et identifié un impact prédominant du système immunitaire sur le taux de division des cellules tumorales. Nous avons montré que les meilleures stratégies thérapeutiques consistaient à augmenter la force de l'action létale des cellules immunitaires sur les cellules tumorales et le taux de conversion des cellules immunitaires naïves en cellules effectrices. Nous avons ensuite validé cette méthode à l'aide d'analyses rétrospectives expérimentales et cliniques. Ces résultats peuvent être utilisés dans le traitement du cancer pour concevoir des combinaisons thérapeutiques optimisées. Enfin, nous avons introduit un modèle mathématique destiné à décrire la double nature de la réponse immunitaire, avec l'activation de mécanismes à la fois anti-tumoraux et pro-tumoraux. La compétition entre ces effets antagonistes conduit soit à des phases d'équilibre, soit à des phases d'échappement. Ce modèle est utilisé pour étudier l'efficacité des stratégies d'immunothérapie comparant l'effet des monothérapies à l'effet la combinaison de thérapies. Les résultats ont indiqué que la combinaison de stratégies d'immunothérapie est plus efficace pour contrôler la croissance tumorale mais le succès du traitement est fortement conditionné par une combinaison appropriée entre la dose du traitement et le temps d'administration du traitement.

The recent successes of immunotherapy for the treatment of cancer has highlighted the importance of the interactions between tumor cells and immune cells. However, these interactions are based on extremely complex mechanisms, making it difficult to design an effective treatment aimed at strengthening the immune response. Therefore, the mathematical models of tumor growth are needed to faithfully reproduce and predict the spatio-temporal dynamics of tumor growth. The aim of this thesis is to propose a mathematical model for tumor growth, describing the interaction of the tumor with the immune cells. We started by introducing a mathematical model intended to describe by means of a system of partial differential equations the earliest stages of the interactions between effector immune cells and tumor cells. The model is structured in size and space, and it takes into account the migration of the tumor antigen-specific cytotoxic effector cells towards the tumor micro-environment by a chemotactic mechanism. We investigated on numerical grounds the role of the key parameters of the model such as the division and growth rates of the tumor cells, and the conversion and death rates of the immune cells. Our main findings were two-fold. Firstly, the model exhibits a possible control of the tumor growth by the immune response; nevertheless, the control is not complete in the sense that the asymptotic equilibrium states keep residual tumors and activated immune cells. Secondly, space heterogeneities of the source of immune cells can significantly reduce the efficiency of the control dynamics, making patterns of remission-recurrence appear. Next, we developed numerical methods to predict the parameters of the equilibrium states without running simulations of the evolution problem. By using global sensitivity analysis methods, we investigated the role of the parameters of the model and identified a predominant impact of the immune system over division rate of tumor cells. We showed that the best therapeutic strategies were to increase the strength of the lethal action of immune cells on tumor cells and the conversion rate of naive immune cells into effector cells. We then validated this method using retrospective experimental and clinical analyses. These findings can be used in cancer treatments to design optimized therapy combinations. Finally, we introduced a mathematical model intended to describe the dual nature of the immune response, with the activation of both anti-tumor and pro-tumor mechanisms. The competition between these antagonistic effects leads to either equilibrium or escape phases. This model is used to investigate the efficacy of immotherapy strategies comparing the effect of monotherapies to the effect of combination of therapies. The findings indicated that combination of immunotherapy strategies are more efficient in controling tumor growth but the success of the treatment is strongly conditionned by the administrated dose and the time of the treatment administration.