Synthèse de petites molécules interférant avec des microARN oncogènes pour l’induction de la différenciation des cellules souches du glioblastome

Synthesis of small molecules interfering with oncogenic microRNAs for the induction of glioblastoma stem cell differentiation

• Auteur / Autrice : Chloé Maucort
• Direction : Maria Duca
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 28/10/2020
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Véronique Michelet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maria Duca, Véronique Michelet, Laurent Micouin, Sylvain Routier, Karine Alvarez, Thierry Virolle, Audrey Di Giorgio, Jean-Claude Ortuno
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Micouin, Sylvain Routier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

MicroARN

Mots clés libres

MicroARN

Oncogène

Ligands d’ARN

Cellules souches cancéreuses

Glioblastome

MicroRNAs

Oncogenic

RNA ligand

Cancer stem cell

Glioblastoma

Résumé

Acteurs biologiques principaux impliqués dans la régulation d’un grand nombre de processus cellulaires, les ARN représentent une cible de choix pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques. De nombreux ARN ont un intérêt thérapeutique, comme par exemple les ARN ribosomiques, les ARN viraux ou encore les microARN. Ces derniers sont une classe d’ARN non-codants impliqués dans la régulation de l’expression des gènes et dont la dérégulation a été liée à de nombreuses pathologies telles que les cancers. En effet, dans les cellules cancéreuses, certains microARN oncogènes sont surexprimés ce qui tend à promouvoir l’oncogenèse et le maintien des tumeurs. Également, les microARN oncogènes sont impliqués dans le maintien des cellules souches cancéreuses (CSC). Ces cellules tumorales, tumorigènes et résistantes aux thérapies sont la cause principale de l’échec thérapeutique des chimiothérapies. Cet échec est particulièrement important dans le traitement des glioblastomes, cancers du cerveau incurables dont la durée de vie des patients est limitée à 18 mois malgré la combinaison de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Le but de ce travail de thèse a été de concevoir et de synthétiser de nouvelles molécules capables d’interférer avec une étape de la biogénèse des microARN oncogènes afin d’inhiber leur production. Ceci peut également induire la différentiation des CSC et permet d’envisager une thérapie pour les glioblastomes. Grâce aux études biochimiques des interactions entre ces molécules et la cible, ainsi qu’aux tests cellulaires effectués, nous avons pu dégager des relations structure-activité et identifier des composés capables d’induire la différentiation des CSC de façon à les rendre sensibles aux chimiothérapies classiques.

As main biological actors implicated in the regulation of many cellular processes, RNAs represent a particularly interesting target for the development of new therapeutic approaches. Many RNAs have a therapeutic interest, such as ribosomal RNAs, viral RNAs, nucleotide repeat expansion or microRNAs. These latter are a class of non-coding RNAs which is implicated in the regulation of gene expression by base pairing with messenger RNA and whose dysregulation is related to several diseases such as cancers. Indeed, in cancer cells some oncogenic microRNAs are overexpressed, this tends to promote oncogenesis and the maintenance of tumors. Also, oncogenic microRNAs are implicated in the maintenance of cancer stem cells (CSC). These tumorigenic cancer cells are resistant to current therapies and are the principal cause of therapeutic failure of chemotherapies. This failure is particularly important in the treatment of glioblastomas, an incurable brain cancer with a lifetime expectancy limited to 18 months, even with the combination of surgery, radiotherapy and chemotherapy. The main goal of my PhD work was to design, synthesize and characterize new small molecules, able to interfere with a step of oncogenic microRNAs’ biogenesis in order to inhibit their production. This can also induce the differentiation of glioblastoma cancer stem cells and lead to a potential therapy for this incurable disease. Through the biochemical study of interaction between these molecules and the target, as well as cellular tests, we were able to identify structure activity relationships and identify molecules inducing CSC differentiation, in order to render them sensitive to classical chemotherapies.