L'implication de Tip60 sur la marque H4K12ac et le rôle du ratio Tip60/P400 dans les cancers du sein triple nétatifs

The involvement of Tip60 on H4K12ac and The role of the Tip60/P400 ratio in triple negative breast cancer

• Auteur / Autrice : Mouhamed Idrissou
• Direction : Dominique Bernard-Gallon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Epigénétique et Cancer
• Date : Soutenance le 03/12/2020
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves-Jean Bignon, Xavier Durando, Nicolas Goncalves-Mendes
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Rio, Catherine Bennetau-Pelissero

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancérogenèse

Cancer du sein

Épigénétique

Mots clés libres

Epigénétique

Cancer du sein

TIP60

H4K12ac

TH1834

NU9056

Epigenetics

Breast cancer

TIP60

H4K12ac

TH1834

NU9056

Résumé

De nos jours, les mécanismes épigénétiques ont clairement été identifiés comme étant impliqués dans la carcinogenèse du sein. L’avancée des recherches dans le domaine a mis en lumière une possible utilisation des protéines régulant les mécanismes épigénétiques comme cible thérapeutique dans la lutte contre le cancer du sein. La variation de l’équilibre de ces protéines épigénétiques est un facteur marquant dans l’initiation et la progression tumorale du cancer du sein. L’histone acétyl-transféraseTIP60 et histone déacétylase SIRT1 sont des protéines épigénétiques antagonistes qui voient leurs équilibres grandement impacté dans le cancer du sein, la compréhension des mécanismes aboutissant à ce déséquilibre permettra de mieux comprendre la carcinogenèse du sein. C’est dans cette optique qu’on s’est intéressé au rôle de l’histone acétyl-transférase TIP60 dans le cancer du sein. Pour déterminer le rôle de TIP60 dans le cancer du sein, on a suivi l’effet de l’inhibition de l’activité de TIP60 dans le cancer du sein in vivo et in vitro. En effet, cette inhibition de TIP60 induite par les deux inhibiteurs spécifiques de TIP60 (TH1834 et NU9056), nous a permis de voir que l’utilisation de ces inhibiteurs impactait l’acétylation des cibles de TIP60 telles que la marque H3K4ac impliquée dans la transcription des gènes, mais aussi dans l’expression de certains récepteurs hormonaux tels que AR et NR3C2 in vitro. De plus, cette inhibition entraîne une diminution de la croissance tumorale du sein in vivo. En parallèle, on s’est intéressés aussi au rôle de TIP60 dans l’intégrité et la plasticité chromatinienne dans le cancer sein. Pour cela, nous avons suivi la variation des acteurs du complexe que constitueTIP60/P400/H4K12ac dans la progression du cancer du sein ex vivo et in vitro. Cela nous a permis devoir qu’il y a l’installation d’un squelette constitue de TIP60/P400/H4K12ac pour maintenir l’intégrité et la plasticité de la chromatine suite à la perte de son squelette principale SUV39H1/H3K9me3/HP1.En effet, nos travaux ont mis en évidence le rôle fondamental de TIP60 dans le cancer du sein, mais aussi sa possible utilisation comme cible thérapeutique dans la lutte contre le cancer du sein.

Nowadays, epigenetic mechanisms have been clearly identified as being involved in breastcarcinogenesis. Advances in research in the field have highlighted the possible use of proteins regulatingepigenetic mechanisms as a therapeutic target in the fight against breast cancer. The variation in thebalance of these epigenetic proteins is a significant factor in the initiation and progression of breastcancer. The histone acetyl-transferase TIP60 and the histone deacetylase SIRT1 are epigeneticantagonist proteins which equilibrium is greatly impacted in breast cancer. Understanding themechanisms leading to this imbalance in carcinogenesis, the role of the histone acetyl transferase TIP60in breast cancer has been investigated in this thesis. To determine the role of TIP60 in breast cancer, theeffects of TIP60 inhibition in breast cancer in vivo and in vitro were investigated. Indeed, this inhibitionof TIP60 induced by two specific inhibitors of TIP60 (TH1834 and NU9056), demonstrated the impactsof these inhibitors on the acetylation of TIP60 targets such as the H3K4ac mark involved in genetranscription, but also in the expression of specific hormone receptors such as AR and NR3C2 in vitro.In addition, this inhibition leads to a decrease in breast tumor growth in vivo. In parallel, the role ofTIP60 in chromatin integrity and plasticity in breast cancer has also been investigated. For this, we havefollowed the variation of the actors in the complex that constitutes TIP60/P400/H4K12ac in theprogression of breast cancer ex vivo and in vitro. This revealed that there is the installation of aTIP60/P400/H4K12ac constituent skeleton to maintain the integrity and plasticity of the chromatin,following the loss of its principal skeleton SUV39H1/H3K9me3/HP1. Indeed, our work has highlightedthe fundamental role of TIP60 in breast cancer, but also its possible use as a therapeutic target in thefight against breast cancer.