Association de l'écorce de Saule et de la Grande Camomille : une alternative thérapeutique aux traitements de fond de la migraine

Association of Tanacetum parthenium and Salix alba : a therapeutic alternative to prophylactic treatments for migraine

• Auteur / Autrice : Rémi Shrivastava
• Direction : Lénaïc Monconduit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 22/10/2020
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Neuro-Dol (Clermont-Ferrand)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Ducki, Jérôme Busserolles
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Anne Ducros, Pascal Fossat, Cyril Rivat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique

Migraine

Emploi en thérapeutique

Tanacetum parthenium

Mots clés libres

Tanacetum parthenium

Salix alba

Migraine

TRPA1

Parthenolide

Salicine

Traitement prophylactique

Tanacetum parthenium

Salix alba

Migraine

TRPA1

Parthenolide

Salicin

Prophylactic treatment

Résumé

Les propriétés anti migraineuses du Tanacetum parthenium sont essentiellement attribuées à son principal principe actif : le parthénolide. Son mécanisme d’action n’est pas encore élucidé, mais des études montrent qu’il pourrait agir en désensibilisant le récepteur TRPA1. Or, par son expression dans les terminaisons nerveuses des nocicepteurs méningés, TRPA1 pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de la migraine. Notre hypothèse est que le parténolide pourrait augmenter le seuil de déclenchement des migraines en désensibilisant les récepteurs TRPA1. Pour tester notre hypothèse, nous avons dans un premier temps entrepris d’évaluer l’efficacité et le mode d’action du parthénolide dans un modèle murin de migraine. En combinant des approches comportementales, immunohistochimiques, électrophysiologiques in vivo, nous avons montré que le parthénolide, administré en intrapéritonéal, prévient l’hypersensibilité cutanée céphalique induite par des injections répétées de substances inflammatoires (ou soupe inflammatoire : SI) à la surface des méninges. Nous avons montré que le parthénolide peut agir au niveau périphérique où sont situés les récepteurs TRPA1. En effet, l’application du parthénolide directement à la surface des méninges a montré une diminution de l’activité spontanée et évoquée des neurones nociceptifs non spécifiques du noyau spinal caudal du trijumeau (Sp5c) provoquée par l’application de SI. Enfin nous avons montré que le parthénolide est capable de se lier aux récepteurs TRPA1 via une réaction d’addition de Michael sur les cystéines, comme le montrent nos études de résonance magnétique nucléaire et de thermophorèse. Par ailleurs une étude clinique ouverte avait également montré l’efficacité du Tanacetum parthenium dans la prévention des migraines lorsqu’il est associé à la plante Salix alba, dont la salicine est l’actif principal. Afin de tester l’efficacité de l’association des 2 principes actifs, nous avons administré salicine et parthénolide dans notre modèle murin de migraine. Nous avons montré que la salicine seule n’a aucune efficacité dans ce modèle, mais a permis de potentialiser l’action du parthénolide. Enfin, nous avons testé l’efficacité de l’association des deux plantes dans une étude clinique randomisée, contre placebo, en double aveugle sur 129 patients atteints de migraine épisodiques. Après 28 jours d’observation et 12 semaines de traitement, l’association des plantes s’est montrée significativement supérieure dans la prévention des migraines comparée au groupe placebo. Ainsi l’ensemble de nos résultats, permettent de confirmer l’efficacité de cette association et de mieux comprendre son mécanisme d’action à travers les récepteurs TRPA1.

The anti-migraine properties of Tanacetum parthenium are mainly attributed to its main active compound: the parthenolide. Its mechanism of action is not completely understood, but growing evidences are demonstrating a possible desensitization of the transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) channel by parthenolide action. The TRPA1, due its expression in the nerve endings of meningeal nociceptors and other neuroanatomical sites implicated in migraine modulation, play itself a role in the pathophysiology of migraine. Our hypothesis is that partenolide increases the migraine triggering threshold by desensitizing TRPA1 receptors. To test our hypothesis, we first evaluated the efficacy and mode of action of parthenolide in a rat model of migraine. By combining different in vivo approaches (behaviour assessment and electrophysiology) we have shown that parthenolide, administered intraperitoneally, prevents cutaneous cephalic hypersensitivity induced by repeated injections of inflammatory substances (or inflammatory soup: IS) on the surface of the meninges. More specifically, we demonstrate parthenolide can act at the peripheral level where the TRPA1 receptors are located. Indeed, when the application of parthenolide directly on the surface of the meninges preceded the application of IS, second order wide-dynamic range neurons at the caudal trigeminal spinal nucleus displayed a decreased spontaneous and evoked activity, contrasting with the increased activity observed in non-treated rats. Finally, we were able to observe that, in vitro, parthenolide binds to TRPA1 receptors via a Michael addition reaction on cysteine, as shown by nuclear magnetic resonance and thermophoresis studies. Additionally, since a previous open clinical trial had shown the effectiveness of Tanacetum parthenium combined with the plant Salix alba in preventing migraines we used the same model of migraine as described above to test the effectiveness of salicin (active compound in Salix alba) or the combination of the 2 active compounds in reducing cutaneous cephalic hypersensitivity. We observed that salicin alone was ineffective but, when used in combination with parthenolide, it produced a synergetic effect. Finally, we tested the effectiveness of the combination of the two plants in a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical study on 129 patients with episodic migraine. After 28 days of observation and 12 weeks of treatment, the herbal combination was shown to be significantly superior in preventing migraines compared to the placebo group. Overall, these results confirm that Tanacetum parthenium, particularly when used in combination with Salix alba, is a successful and safe therapy in humans to prevent and decrease the frequency of migraine attacks, an effect probably related the ability to target and desensitize TRPA1 channels.