Nouveaux chélates dérivés du cyclam pour des applications en diagnostic et/ou thérapie des cancers

New cyclam-based chelate derivatives for cancer diagnostic and/or therapeutic applications

• Auteur / Autrice : Jonathan Mendy
• Direction : Véronique Patinec, Maryline Beyler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire et macromoléculaire
• Date : Soutenance le 21/07/2020
• Etablissement(s) : Brest
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences (Le Mans)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie, électrochimie moléculaires et chimie analytique (Brest, Finistère)
• Jury : Président / Présidente : Guy Royal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Patinec, Maryline Beyler, Guy Royal, Anne-Sophie Chauvin, Eric Franck Benoist, Raphaël Tripier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Sophie Chauvin, Eric Franck Benoist

Mots clés

Mots clés contrôlés

Théranostique

Imagerie médicale

Complexes de cuivre

Chélates

Mots clés libres

Polyazamacrocycle

Cyclam

Complexe de coordination

Microscopie biphotonique

Imagerie bimodale

Théranostique

Polyazamacrocycle

Cyclam

Coordination complex

Two-photon microscopy

Bimodal imaging

Theranostic

Résumé

Le travail de thèse a consisté au développement de chélates dérivés du cyclam N-fonctionnalisés par des groupements picolinate π-étendus donnant accès à des complexes luminescents pour des applications en imagerie médicale et/ou en thérapie. Pour une application en microscopie biphotonique, un complexe d’Yb3+ basé sur le cyclam renforcé substitué par deux unités picolinates π-étendues a été synthétisé. La présence simultanée d’un ion lanthanide émettant dans le NIR et d’une antenne permettant l’absorption à deux photons, a donné lieu à des images cellulaires par microscopie biphotonique dans le canal NIR-vers- NIR. Les propriétés luminescentes des antennes picolinate π- conjuguées ont également été mises à profit pour le développement de sondes bimodales TEP/imagerie optique. Des ligands à base de cyclam ont été fonctionnalisés par un fluorophore picolinate et ont servi à la complexation du Cu2+ qui possède un isotope émetteur +. Si le radiomarquage des ligands nouveaux au 64Cu2+ a pu être réalisé, les études spectroscopiques des complexes de Cu2+ ont montré que le métal inhibe les propriétés luminescentes du fluorophore. Toutefois, des études préliminaires montrent que le Ga3+, possédant également un isotope émetteur β+, s'avère être une alternative pertinente au Cu2+. Enfin, la substitution du système π-conjugué par une unité dibromobenzène permet d’avoir accès à un photosensibilisateur capable de générer de l’oxygène singulet cytotoxique pour une application en thérapie photodynamique (PDT). Ce type de photosensibilisateur peut lui aussi être introduit sur l’entité picolinate des dérivés du cyclam donnant accès à des chélates de Cu2+ pour une application en théranostique TEP/PDT. A, l’influence du métal sur les propriétés photophysiques des complexes a pu être mise en avant.

The work consisted in the development of chelates based on π-extended picolinate cyclam derivatives giving access to luminescent complexes for applications in medical imaging and/or therapy. For a specific use for biphotonic microscopy, an Yb3+ reinforced cyclam complex functionalized by two π-extended picolinate units has been synthesized. The simultaneous presence of a lanthanide ion emitting in the NIR and an antenna allowing two-photon absorption, gave rise to cellular images recorded in the NIR-to-NIR channel. The luminescent properties of π-extended picolinate antennas have also been used for the development of bimodal PET/optical imaging probes. Cyclam-based ligands have been functionalized with a picolinate fluorophore and have been used for the complexation of Cu2+ which has a β+-emitting isotope. If the radiolabeling of the ligands with 64Cu2+ could be carried out, spectroscopic studies of the Cu2+ complexes demonstrated that the metal inhibits the luminescent properties of the fluorophore. However, preliminary studies have shown that Ga3+, which also has a β+-emitting isotope, may be a relevant alternative to Cu2+. Finally, the substitution of the π-conjugated system by the incorporation of a dibromobenzene unit gives access to a photosensitizer capable of generating cytotoxic singlet oxygen for a use in photodynamic therapy (PDT). This type of photosensitizer can also be introduced on the picolinate moiety to give Cu2+ chelates for an application in TEP/PDT theranostic. Again, the influence of the metal center on the photophysical properties of the resulting complex could be highlighted.