Vers une chimie de surface de nanoparticules d'oxyde de fer magnétiques plus adaptée pour de meilleures performances en diagnostic et thérapie par hyperthermie magnéto-induite

Towards a more suitable surface chemistry of magnetic iron oxide nanoparticles for better performance in magneto-induced hyperthermia diagnosis and therapy

• Auteur / Autrice : Clément Vecco-Garda
• Direction : Stéphane Mornet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physico-Chimie de la Matière Condensée
• Date : Soutenance le 17/12/2020
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie de la matière condensée de Bordeaux (Pessac)
• Jury : Président / Présidente : Mario Maglione
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Mornet, Florence Gazeau, François Lux, Véronique Gigoux, Damien Mertz, Olivier Sandre, Franck Couillaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Gazeau, François Lux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biomolécules

Thermothérapie

Nanoparticules

Chimie des surfaces

Mots clés libres

Modifications chimiques de surface

Hyperthermie magnétique

Pharmacocinétique

PEGylation

Imagerie in vivo

Surface chemistry

Magnetic hyperthermia

Pharmacokinetic

PEGylation

In vivo imaging

Résumé

Ces travaux portent sur le développement de méthodes de modifications chimiques de surface de nanoparticules (NPs) injectables à visées diagnostiques ou thérapeutiques. Des NPs hybrides, constituées d’un cœur inorganique et d’une couronne macromoléculaire de polyéthylène glycol (PEG) présentant des caractéristiques physico-chimiques de surface bien établies (densités de greffage, charge de surface, épaisseur de la couronne) ont été synthétisées comme dans le cadre d’une étude de leurs performances pharmacocinétiques (PK). Les résultats ont notamment montré qu’il était possible de moduler les temps de circulation ainsi que les niveaux d’accumulation tumorale de ces NPs selon leurs propriétés physico-chimiques de surface. L’ajout de biomolécules en surface a été étudié pour observer le rôle d’un ciblage actif sur la pharmacocinétique et sur l’accumulation tumorale. Cette méthode de modification chimique covalente a été appliquée par la suite à des NPs magnétiques d’oxyde de fer de façon à développer de nouveaux agents de contraste négatifs (T2) et positifs (T1) en IRM. La chimie de surface de NPs d’oxyde de fer a été étudiée de sorte à améliorer leur pouvoir thermogène et leur efficacité en hyperthermie magnétique. L’effet direct de la température dissipée sous induction magnétique des NPs a pu être étudié in vivo (thermo-ablation ou thermo-stimulation du micro environnement) tout en s’affranchissant des effets toxiques dus à la présence des NPs. Le développement d’un ferrofluide huileux biocompatible à base de NPs d’oxyde de fer modifiées par chimisorption de phospholipides en leur surface a permis de décupler leur pouvoir thermogène. L’efficacité de ces huiles sous champ magnétique alternatif a été évaluée in vivo dans le cadre de leur application.

This work focuses on the development of methods for the chemical modification of the surface of injectable nanoparticles (NPs) for diagnostic or therapeutic purposes. Hybrid NPs,consisting of an inorganic core and a macromolecular polyethylene glycol (PEG) corona with well established physico-chemical surface characteristics (grafting densities, surface charge, corona thickness) have been synthesized as part of a study of their pharmacokinetic (PK) performance. The results showed in particular that it was possible to modulate the circulation times as well as the tumor accumulation levels of these NPs according to their surface physico-chemical properties. The addition of surface biomolecules was studied to observe the role of active targeting on pharmacokinetics and tumor accumulation. This method of covalent chemical modification was subsequently applied to magnetic iron oxide nanoparticles in order to develop new negative (T2) and positive (T1) contrast agents in MRI. The surface chemistry of iron oxide NPs was studied to improve their thermogenicityand efficiency in magnetic hyperthermia. The direct effect of the temperature dissipated under magnetic induction of NPs could be studied in vivo (thermo-ablation or thermo-stimulation of the microenvironment) while avoiding the toxic effects due to the presence of NPs. The development of a biocompatible oily ferrofluid based on iron oxide NPs modified by chemisorption of phospholipids on their surface allowed to increase tenfold their thermogenic power. The efficiency of these oils under an alternating magnetic field was evaluated in vivo in the context of their application.