Exploration de nouvelles approches en radiothérapie interne vectorisée à l'aide d'analogues de neuropeptides

Exploration of new approaches to targeted radionuclide therapy with neuropeptide analogs

• Auteur / Autrice : Adrien Chastel
• Direction : Elif Hindie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioimagerie
• Date : Soutenance le 18/12/2020
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Bordenave
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elif Hindie, Laurence Bordenave, David Kryza, David Taieb
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : David Kryza, David Taieb

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses

Neuropeptides

Produits radiopharmaceutiques

Radiothérapie interne

Mots clés libres

Radiothérapie interne vectorisée

Nts1

Y1r

Radiopharmaceutiques

Targeted Radionuclide Therapy

Nts1

Y1r

Radiopharmaceuticals

Résumé

La radiothérapie interne vectorisée (RIV) utilise des radionucléides couplés à des molécules vectrices (radiopharmaceutiques) capables de cibler des récepteurs surexprimés par les cellules tumorales ou leur microenvironnement. Parmi les approches utilisées en RIV, celle basée sur des analogues de peptides radiomarqués, comme le [177Lu]Lu-DOTATATE ou le [177Lu]Lu-PSMA, est en pleine expansion. Ces traitements s’inscrivent dans une approche théranostique personnalisée, où une molécule compagnon, marquée à l’aide d’un émetteur de positons comme le 68Ga, sert à l’imagerie en TEP en préambule à la RIV. Ce travail de Thèse explore le potentiel offert par le ciblage de deux récepteurs de neuropeptides, le récepteur NTS1 de la neurotensine et le récepteur Y1R du neuropeptide Y connus pour être surexprimés dans plusieurs cancers.Concernant le ciblage de NTS1, le design de radiopharmaceutiques peptidiques est difficile en raison de la courte demi-vie du peptide endogène neurotensine. Dans la première partie de travail, nous avons exploré l’impact d’acides aminés non naturels au sein d’analogues de la neurotensine, radiomarqués au 68Ga. L’insertion d’une alanine silylée en position N-terminale a permis de stabiliser le peptide [68Ga]Ga-JMV6659 tout en conservant un bon profil d’affinité et de sélectivité. In vivo, l’analogue [68Ga]Ga-JMV6659 a montré une excellente captation tumorale chez des souris nude porteuses d’une xénogreffe HT-29 faisant de ce composé un bon candidat pour l’imagerie TEP.Les orientations futures de la RIV nécessitent d’augmenter la dose déposée à la tumeur pour mieux contrôler la pathologie cancéreuse. Une stratégie émergente, aujourd’hui peu explorée, consiste en l’adressage nucléaire d’émetteurs thérapeutiques à faible parcours comme le terbium-161, riche en électrons Auger. Dans cette optique, , nous avons exploré la faisabilité d’un adressage nucléaire via le récepteur Y1R d’un analogue agoniste du neuropeptide Y modifié, à l’aide d’une séquence de clivage par la cathepsine B endosomale libérant par la suite une séquence d’adressage nucléaire (NLS) prise en charge par des importines cytoplasmiques assurant le transport au noyau. Ainsi, le composé Pb12 a été étudié après radiomarquage à l’111In, comme substitut au 161Tb. Les résultats obtenus sur des cellules mammaires cancéreuses MCF7 exprimant Y1R ont montré que cette technologie d’adressage nucléaire multi-étapes fonctionne ouvrant des perspectives prometteuses avec d’autres émetteurs thérapeutiques à courte portée comme les émetteurs alpha.

Targeted Radionuclide Therapy (TRT) uses radionuclides coupled to carrier molecules (radiopharmaceuticals) capable of targeting receptors overexpressed by tumor cells or their microenvironment. Among different strategies used in TRT, the one based on analogs of radiolabeled peptides, such as [177Lu]Lu-DOTATATE or [177Lu]Lu-PSMA, is in full expansion. These treatments are part of a personalized theranostic approach, where a companion molecule labeled with a positron emitter such as 68Ga is used for PET imaging as a pre-requisite to TRT. This PhD work aimed at exploring the potential offered by the targeting of two neuropeptide receptors, the neurotensin receptor NTS1 and the neuropeptide Y receptor Y1R, known to be overexpressed in several cancers.Regarding the targeting of NTS1, the design of peptide radiopharmaceuticals is challenging due to the short plasmatic half-life of the endogenous neurotensin peptide. In the first part of this work, we explored the impact of unnatural amino acids in neurotensin analogs, radiolabelled with 68Ga. Insertion of a silylated alanine in the N-terminal position stabilized the [68Ga]Ga-JMV6659 peptide while maintaining a good affinity and selectivity profile. In vivo, the analog [68Ga]Ga-JMV6659 showed excellent tumor uptake in nude mice carrying an HT-29 xenograft making this compound a good candidate for PET imaging. Work is ongoing to investigate the therapeutic potential of this compoundFurther increasing the dose deposited in tumor cells would enhance the efficacy of TRT. An emerging strategy, little explored today, consists of the nuclear targeting with therapeutic short-range emitters such as terbium-161, rich in Auger-electrons. With this in mind, we explored the feasibility of nuclear addressing via the Y1R receptor of an agonist analogue of a modified neuropeptide Y. The modified analog uses a cleavage sequence that is handled by endosomal cathepsin B, subsequently releasing a nuclear localization sequence (NLS) supported by cytoplasmic importins providing transport to the nucleus of tumor cells. Thus, the compound Pb12 was studied after radiolabelling with 111In, as a substitute for 161Tb. Results obtained on MCF7 breast cancer cells expressing Y1R showed that this multi-step nuclear addressing technology works, opening promising prospects with other short-range therapeutic emitters such as alpha emitters.