Émergence de distributions log-normales dans des processus d'avalanche, validation de modèles stochastiques 1D et sur réseaux aléatoires, avec une application à la caractérisation de la plasticité des cellules cancéreuses

Emergence of log-normal distributions in avalanche processes, validation of 1D stochastic and random network models, with an application to the characterization of cancer cells plasticity

• Auteur / Autrice : Stefano Polizzi
• Direction : Françoise Argoul
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Lasers, Matière et Nanosciences
• Date : Soutenance le 26/11/2020
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences physiques et de l’ingénieur (Talence, Gironde ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Ondes et Matière d'Aquitaine
• Jury : Président / Présidente : Martine Ben Amar
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Françoise Argoul, Martine Ben Amar, Plamen Ch. Ivanov, Francisco Perez-Reche, Gianluigi Mongillo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Ben Amar, Plamen Ch. Ivanov

Mots clés

Mots clés contrôlés

Distribution composée (théorie des probabilités)

Cancer

Analyse multiéchelle

Micro-environnement cellulaire

Processus stochastiques

Mots clés libres

Modélisation multi-Échelle

Statistique d’avalanche

Processus stochastiques

Réseaux

Microenvironnement cellulaire

Cancer

Distribution log-normale

Multiscale analysis

Avalanche statistics

Stochastic processes

Networks

Log-Normal distribution

Cancer

Cell micro-Environme

Résumé

Plusieurs matériaux vitreux ont des comportements caractéristiques suite à fractures induites par des contraintes. Ces fractures se présentent comme des processus d'avalanche dont la statistique dans la plus part des cas suit une loi de puissance, rappel de comportements collectifs et critiques auto-organisés. Des avalanches des fractures sont observées aussi dans des systèmes vivants, qui peuvent être vus dans certains cas comme un réseau vitreux, avec une structure figée. Le cytosquelette d'actine (CSK) forme des structures organisées en microfilaments par un mécanisme dynamique d'assemblage-désassemblage de cross-linkers. Des expériences ont montré que les cellules répondent à des contraintes extérieures par cascades d’événements aléatoires de ruptures, en suggérant qu'elles se comportent comme de réseaux aléatoires quasi-rigides de filaments interconnectés. Nous analysons des données expérimentales provenant de cellules CD34+ de moelles osseuses saines et leucémiques. Étonnement, les distributions de la force, la taille et l'énergie libérée lors de ces cascades, ne suivent pas une distribution en lois de puissance typique de phénomènes critiques. En fait la distribution de la taille des avalanches s'avère être log-normale. Dans le but de donner une interprétation de ce comportement particulier nous proposons d'abord un modèle stochastique minimal (1D). Ce modèle donne une interprétation de l'énergie relarguée dans les cascades de ruptures, au regard d'une somme (étant l'énergie additive) d'un processus multiplicatif de cascade avec une relaxation temporelle. Nous identifions 2 types d’événements de ruptures: des fractures friables susceptibles de représenter des ruptures irréversibles dans un CSK rigide et très connecté, et des fractures ductiles résultant des décrochements dynamiques des cross-linkers pendant la déformation plastique sans perte d'intégrité du CSK. Notre modèle fournit une compréhension mathématique et mécanique de la statistique log-normale observée dans les deux (friable et ductile) cas. Nous montrons aussi que les fractures friables sont relativement plus importantes dans les cellules leucémiques, en témoignant leur plus grande fragilité et leur différente architecture du CSK, plus rigide et réticulée. Ce modèle minimal motive la question plus générale de quelles sont les distributions résultantes pour la somme de variables corrélées provenant d'un processus multiplicatif. En conséquence nous analysons la distribution de la somme d'un processus de branchement généralisé évoluant avec un facteur de croissance aléatoire continu. Le processus dépend de 2 paramètres: les 2 premiers moments centrés de la distribution du facteur de croissance. Nous créons un diagramme de phase en montrant 3 régions différentes: une région où la distribution finale a tous les moments finis et qui est approximativement log-normale. 2) Une région où la distribution asymptotique est une lois de puissance, avec un exposent inclus dans l'intervalle [1;3], dont la valeur est uniquement déterminée par les paramètres du modèle. 3) Enfin dans la dernière région une distribution exactement log-normale, mais non-stationnaire. Dans tous les cas, les corrélations se révèlent fondamentales. Nous proposons ensuite un modèle de réseau aléatoire Erdös-Rényi pour modéliser le CSK, en identifiant le nœuds en tant que filaments d'actine et les liens en tant que cross-linkers. Sur cette structure nous simulons la propagation d'avalanches de ruptures. Nos simulations montrent que l'on peut reproduire une statistique log-normale avec deux simples ingrédients: un réseau aléatoire sans échelle d'espace caractéristique et une règle de rupture capturant la visco-élasticité des cellules. Ce travail ouvre la voie pour des applications futures à plusieurs phénomènes dans les systèmes vivants qui contiennent de larges populations d'éléments individuels, non-linéaires (cerveau, cœur, épidémies), où des statistiques log-normales similaires ont été observées.

Many glassy and amorphous materials, like martensites, show characteristic behaviours during constraintinduced fractures. These fractures are avalanche processes whose statistics is known to follow in most cases a power-law distribution, reminding of collective behaviour and self-organised criticality. Avalanches of fractures are observed as well in living systems which, if we do not consider active remodelling, can be seen as a glassy network, with a frozen structure.The actin cytoskeleton (CSK) forms microfilaments organisedinto higher-order structures by a dynamic assembly-disassembly mechanism with cross-linkers.Experiments revealed that cells respond to external constraints bya cascade of random and abrupt ruptures of their CSK, suggesting that they behaveas a quasi-rigid random network of intertwined filaments. We analyse experimental data on CD34+ cells, isolated from healthy andleukemic bone marrows, however these behaviours have been reproduced on other cells.Surprisingly, the distribution of thestrength, the size and the energy of these rupture events do not follow the power-law statistics typical of critical phenomena and of avalanche size distributions in amorphous materials. In fact, the avalanche size turns out to be log-normal, suggesting that the mechanics of living systems in catastrophic events would not fitinto self-organised critical systems (power-laws).In order to give an interpretation of this peculiar behaviour we first proposea minimal (1D) stochastic model. This model gives an interpretation of the energy released along the rupture events, in terms of the sum (being energy additive) of a multiplicative cascade process relaxing with time. We distinguish 2 types of rupture events, brittle failures likely corresponding toirreversible ruptures in a stiff and highly cross-linked CSK and ductile failures resulting from dynamiccross-linker unbindings during plastic deformation without loss of CSK integrity. Our model provides somemathematical and mechanistic understanding of the robustness of the log-normal statistics observedin both brittle and ductile situations. We also show that brittle failures are relatively more prominentin leukemic than in healthy cells, suggesting their greater fragility and their different CSK architecture, stiffer and more reticulated.This minimal model motivates the more general question of what are the resulting distributions of a sum of correlated random variables coming from a multiplicative process. Therefore, we analyse the distribution of the sum of a generalised branching process evolving with a continuous random reproduction (growth) rate. The process depends only on 2 parameters: the first 2 central moments of the reproduction rate distribution.We then create a phase diagram showing 3 different regions: 1) a region where the final distribution has all central moments finite and is approximately log-normal. 2) A region where the asymptotic distribution is a power-law, with a decay exponent belonging to the interval [1;3], whose value is uniquely determined by the model parameters. 3) Finally, we found an exact log-normal size, non-stationary, distribution region. In all cases correlations are fundamental.Increasing the level of complexity for avalanche modelling, we propose then a random Erdös-Rényi network to model a cell CSK, identifying the networknodes as the actin filaments, and its links as actin cross-linkers. On this structure wesimulate avalanches of ruptures.Our simulations show that we can reproduce the log-normal statistics with two simple ingredients: a random network without characteristic length scale, and a breaking rule capturingthe observed visco-elasticity of living cells. This work paves the way for future applications to many phenomena in living systems that include large populations of individual, non-linear, elements(brain, heart, epidemics) where similar log-normal statistics have also been observed.