Thèse soutenue

Modèles poisson zèbre de l’intoxication aux organophosphorés cholinergiques et neuropathiques et évaluation de l’efficacité d’antidotes

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Auteur / Autrice : Leslie Dubrana
Direction : Patrick Babin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie
Date : Soutenance le 20/11/2020
Etablissement(s) : Bordeaux
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies rares : génétique et métabolisme (Bordeaux)
Jury : Président / Présidente : Michel Moenner
Examinateurs / Examinatrices : Patrick Babin, Nadia Soussi-Yanicostas, Florian Nachon, Xavier Coumoul, Magalie Baudrimont
Rapporteurs / Rapporteuses : Nadia Soussi-Yanicostas, Florian Nachon

Mots clés

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Résumé

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Les organophosphorés (OPs) sont des composés organiques largement utilisés en tant que pesticides, plastifiants ou retardateurs de flamme et éventuellement comme armes chimiques. Ils sont responsables de plusieurs milliers de décès chaque année ainsi que de l’induction de pathologies neurologiques invalidantes et représentent de ce fait un sérieux problème de santé publique et de toxicité environnementale. Les OPs interfèrent avec l'activité d’estérases importantes pour la dégradation de certaines molécules actives au sein des organismes. La plus étudiée est l'acétylcholinestérase (AChE) qui hydrolyse l’acétylcholine. Ce neurotransmetteur est essentiel dans la transmission synaptique cholinergique de l'influx nerveux au niveau périphérique et au niveau du système nerveux central (SNC). La toxicité aiguë des OPs est liée à l’inhibition de l’AChE qui génère un syndrome cholinergique et qui induit des paralysies, des atteintes pulmonaires, vasculaires, mais aussi des convulsions, pouvant mener à la mort. Les OPs responsables de ce syndrome sont appelés OPs cholinergiques. Le traitement actuel de référence n’étant pas suffisamment efficace, il est nécessaire de trouver de nouveaux antidotes pour contrecarrer les effets de ces toxiques, en particulier au niveau du SNC, du fait de leur difficulté à franchir la barrière hémato-encéphalique. Dans ce contexte, de nombreuses nouvelles molécules doivent être évaluées pour leur bénéfice thérapeutique. Par ailleurs, certains OPs sont inducteurs d’une dégénérescence distale de certains axones des systèmes nerveux périphérique et central. Cette pathologie se développe plusieurs semaines après l'exposition et est dénommée neuropathie retardée induite par les organophosphorés (organosphosphorous-induced delayed neuropathy, OPIDN). Ces OPs neuropathiques peuvent cibler une enzyme appelée « neuropathy target esterase » (NTE/PNPLA6) mais leur mécanisme d’action n’est toujours pas élucidé et est controversé. Le poisson zèbre est un modèle reconnu qui présente de nombreux avantages pour l’expérimentation in vivo, en particulier aux stades précoces de son développement. Les travaux réalisés ont permis de mettre en place une stratégie innovante pour évaluer les effets de l’intoxication aux OPs cholinergiques et neuropathiques et pour rechercher de nouveaux antidotes par utilisation de l’éleuthéro-embryon de poisson zèbre. Cette méthodologie mêle analyses biochimiques et mise en œuvre de test locomoteurs novateurs. Les résultats obtenus apportent un nouveau système d’évaluation in vivo de l’efficacité d'antidotes pour l'empoisonnement aux OPs cholinergiques et de nouveaux éléments clés du mécanisme d’action des OPs neuropathiques.