Le choix de la cocaïne, une question de délai

Cocaine choice, a question of delay

• Auteur / Autrice : Ludivine Canchy
• Direction : Serge Ahmed
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 22/09/2020
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Neurodégénératives
• Jury : Président / Présidente : Marcello Solinas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Serge Ahmed, Marcello Solinas, Sébastien Carnicella, Fuschia Serre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Carnicella

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système de récompense cérébrale

Pharmacocinétique

Cocaïne

Dopamine

Toxicomanie

Mots clés libres

Addiction

Dopamine

Cocaïne

Choix

Pharmacocinétique

Dégradation temporelle de la récompense

Addiction

Dopamine

Cocaine

Choice

Pharmacokinetics

Reward delay discounting

Résumé

L'addiction à la cocaïne est un trouble comportemental qui touche plusieurs millions de personnes en Europe. L'étude des mécanismes neurobiologiques de ce trouble repose beau-coup sur l'utilisation de modèles animaux, généralement des rats ou des souris. Dans la situation expérimentale standard, ces animaux ont accès à la cocaïne sans autre choix possible. Dans ces conditions assez artificielles, il est difficile de savoir si leur consommation de cocaïne est in-fluencée par un état d'addiction ou plutôt par l'absence d'autres récompenses disponibles. En fait, quand on offre à des rats une autre récompense pendant l'accès à la cocaïne (e.g., de l'eau sucrée pendant quelques secondes), la vaste majorité d'entre eux s'abstient pour l'option alter-native. Ce résultat semble difficile à réconcilier avec les prédictions associées à l’hypothèse dopaminergique de l’addiction. Selon cette hypothèse, la libération supranormale de dopamine (aussi bien en intensité qu’en durée) provoquée par la cocaïne lui confère un pouvoir récom-pensant largement supérieur à celui d'autres récompenses (y compris l'eau sucrée), et devrait se traduire par un choix quasi-exclusif pour la drogue. Ce paradoxe apparent peut être résolu si l’on prend aussi en compte les délais imposés par la pharmacocinétique de la cocaïne. En effet, une fois administrée, même par une voie rapide comme la voie intraveineuse, il faut un certain temps à la cocaïne pour atteindre le circuit dopaminergique de la récompense dans le cerveau, ce qui impose un certain délai à la survenue des effets récompensants de la drogue. Selon notre hypothèse, si ce délai d'action était suffisamment long, il pourrait réduire la valeur de la cocaïne au moment du choix en-dessous de celle de la récompense alternative, moins récompensante mais plus immédiate. Ce travail de thèse avait pour but général de tester cette hypothèse. Nos résultats confirment que les effets de la cocaïne ne surviennent qu’après un délai de plusieurs dizaines de secondes. Par ailleurs, lorsque l’influence de ce long délai était neutralisée au mo-ment du choix, les animaux inversaient leur préférence en faveur de la cocaïne, confirmant que la cocaïne génère bien une quantité de récompense supérieure à l’option alternative. Ce travail nous révèle également d’importantes lacunes dans notre compréhension du délai-drogue et de son impact sur le choix. Afin d’y remédier, des études complémentaires, aussi bien théoriques qu’expérimentales, devront être envisagées à l’avenir.

Cocaine addiction is a behavioral disorder that affects millions of people in Europe. Research on the neurobiological mechanisms of addiction relies heavily on the use of animal models. In the standard experimental setting, animals generally rats or mice, are given access to cocaine for self-administration but without access to other choice. In those conditions, it is difficult to know if drug use is influenced by addiction or by a lack of other rewards. In fact, when rats are offered a different option during access to cocaine (e.g., few seconds of access to sweet water), the large majority of them readily quits cocaine in favor of the nondrug option. At first glance, this finding is difficult to reconcile with otherwise well-established dopaminergic hypothesis of addiction. According to this hypothesis, cocaine has a high rewarding potential, compared to non-drug options (e.g. sweet solution), due to its action on dopaminergic neurons which consists in increasing extracellular dopamine liberation. Hence, when they have the choice, rats should choose cocaine to non-drug alternative in most cases. This apparent paradox may be resolved if one takes into account the delay defined by cocaine pharmacokinetics. Indeed, once adminis-tered, even via a very fast route of administration, like the intravenous route, cocaine needs time to reach brain dopaminergic terminals and produce its effects which introduces a delay to its rewarding effects. According to our hypothesis, if this delay is sufficiently long, it could de-value cocaine compared to other, more immediate but less rewarding non drug rewards. This PhD thesis work has consisted in testing this hypothesis. Our results confirm that the onset of dopaminergic effects of cocaine is above ten seconds. When the influence of this delay was neutralized during choice, rats shifted their preference to cocaine, demonstrating that cocaine induces a reward larger in magnitude than that of the non-drug alternative. Finally, this study also reveals important gaps in our understanding of drug reward delays and their impact on choice that need to be filled by future experimental and theoretical work.