Étude démographique et analyse CoDE-Seq des maladies rares neurodégénératives à expression motrice en Martinique

par Anna-Gaëlle Giguet-Valard

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la Biologie

Sous la direction de Juliette Emilie Smith-Ravin et de Cyril Goizet.

Le président du jury était Moustapha Dramé.

Le jury était composé de Moustapha Dramé, Gaëtan Lesca, Mathieu Anheim, Rémi Bellance.

Les rapporteurs étaient Gaëtan Lesca, Mathieu Anheim.


  • Résumé

    Les Maladies Neurodégénératives Rares à Expression Motrice (MNDREM) sont un groupe très hétérogène de pathologies neurodégénératives de physiopathologie acquise ou innée, pouvant se déclarer à tout âge. Elles impactent de façon ciblée, les structures neurologiques centrales ou périphériques impliquées dans l’activité motrice. Ces structures sont fonctionnellement et topographiquement proches des centres de cognition. C’est ainsi que dans certaines conditions, la neurodégénérescence des structures motrices impacte les fonctions cognitives. Elles se traduisent par des troubles de la marche et /ou de l’équilibre, une diminution ou une absence de mouvement, une atteinte cognitive variée pouvant aller jusqu’à la démence.Les MNDREM sont sporadiques ou familiales. Ces dernières sont donc à composante héréditaire et représentent des modèles d’étude intéressants car elles offrent la possibilité d’analyser des ADN d’apparentés et d’augmenter de ce fait la puissance de recherche de facteurs génétiques impliqués dans une symptomatologie familiale. La littérature scientifique indique un nombre important de variants génétiques pathogènes responsables des MNDREM, ce qui aide la classification mais la complexifie également puisqu’on constate qu’un même gène peut être impliqué dans plusieurs pathologies et une pathologie peut être causée par différents gènes. Par conséquent, dans les MNDREM, on observe des symptomatologies atypiques, des chevauchements ou « overlap » cliniques des maladies alléliques.Aux Antilles françaises, les données de la littérature en matière de MNDREM sont limitées mais riches de certaines observations confortant les atypies comme par exemple le syndrome parkinsonien atypique des Caraïbes. Sur le plan génétique, les investigations diagnostiques sont restreintes aux filières médicales basées en métropole et sur la comparaison de données génomiques de populations le plus souvent caucasiennes.Le travail de thèse présenté s’articule autour de 2 aspects : le premier, clinique et génétique, a permis de dresser un état des lieux des MNDREM en Martinique en les caractérisant sur ces plans, le deuxième sur la recherche de variants causaux par une technique de Séquençage Haut Débit (NGS) de 2e génération nommée CoDEseq (Copy number variation Detection and Exome sequencing). L’état des lieux des MNDREM en Martinique, et le travail expérimental d’analyse de données de NGS, sont les premiers travaux de ce type dans le domaine et dans notre région.La méthode CoDEseq est innovante car elle autorise l’analyse exome entier à la recherche de Variants Simples Nuclotidiques (SNVs) ou Variants de Nombre de Copies (CNVs). Elle n’avait presque jamais été utilisée dans l’analyse des MNDREM. Nous l’avons employée car c’est une méthode de choix de recherche à la fois de variants simples et de variants de structures nouveaux.Les résultats montrent une rentabilité diagnostic de 58% puisque nous avons identifié un variant probablement pathogène chez 7 patients sur 12 testés. Nous avons trouvé ces variants dans des gènes connus de MNDREM parfois décrits dans des populations asiatiques, mais aussi, d’ascendance africaine ou caucasienne. Certains de ces gènes peuvent être impliqués dans plusieurs symptomatologies, confortant le constat de chevauchement clinique dans ces maladies.Ce travail jette les bases épidémiologiques des MNDREM aux Antilles et propose un socle de registre en la matière. Sur le plan expérimental, il a permis de proposer une étiologie moleculaire impliquant des variants préalablement décrit ou nouveaux. Il est également une preuve de concept quant aux moyens bioinformatiques d’analyse de données de NGS en Martinique. Il ouvre la voie vers d’autres travaux du même genre, susceptibles de dresser les spécificités géniques des MNDREM de notre région et étoffer les données de la littérature scientifiques et médicales.

  • Titre traduit

    Demographic study and CoDE-Seq analysis of rare neurodegenerative diseases with motor expression in Martinique


  • Résumé

    Rare Neurodegenerative Diseases with Motor Expression (RNDME) are a very heterogeneous group of neurodegenerative pathologies of acquired or innate physiopathology that can occur at any age. They have a targeted impact on the central or peripheral neurological structures involved in motor activity. These structures are functionally and topographically close to the centers of cognition. Thus, under certain conditions, the neurodegeneration of motor structures impacts cognitive functions.They result in gait and/or balance disorders, a decrease or absence of movement, a varied cognitive impairment that can go as far as dementia.RNDME are sporadic or family based. The latter have a hereditary component and therefore represent interesting study models because they offer the possibility of analyzing the DNA of relatives and thus increase the research power of genetic factors involved in a family symptomatology.The scientific literature indicates an important number of genetic pathogenic variation responsible for RNDMEs, which allows classification but also makes it more complex because it can be observed that the same gene can be involved in several pathologies and a pathology can be caused by different genes. Consequently, in RNDMEs, atypical symptoms, clinical overlaps or allelic diseases are observed.In the French West Indies, the data in the literature on RNDMEs are limited but rich in certain observations confirming the atypical RNDMEs seach as the atypical Caribbean Parkinson's syndrome.On the genetic level, diagnostic investigations are limited to medical fields based in metropolitan France and most often about the comparison of genomic data of Caucasian populations.The thesis work is about 2 aspects: the first, clinical and genetic, has allowed to draw up an inventory of the RNDMEs in Martinique by characterizing them on these plans, the second on the search for causal variants by a Next Generation Sequencing (NGS) technique called CoDEseq (Copy number variation Detection and Exome sequencing). The inventory of RNDMEs in Martinique and the experimental work of data analysis of NGS, are the first works of this type, in the field and in our region.The CoDEseq method is innovative because it allows whole exome analysis in the detection of Single Nucleodis Variants (SNVs) and Copy Number Variants (CNVs). It had almost never been used in the analysis of RNDMEs. We used it because it is a method of choice for searching for both simple and structural variants. The results show a diagnostic cost-effectiveness of 58% since we identified a variant probably pathogenic in 7 patients out of 12 tested. We found these variants in known RNDMEs genes sometimes described in Asian populations, but also of African or Caucasian descent. Some of these genes may be involved in several symptomatologies, confirming the finding of overlap in these diseases.This work lays the epidemiological basis for RNDMEs in the West Indies and provides a basis for a registry in this area. On the experimental level, it allow to propose a molecular cause associated with previously described or new variations. It is also a proof of concept regarding the bioinformatics means of analyzing NGS data in Martinique. It paves the way for other work of the same kind, susceptible to draw up the gene specificities of the RNDMEs in our region and to expand the data in the scientific and medical literature.

  • Titre traduit

    Estudio demográfico y análisis CoDE-Seq de enfermedades neurodegenerativas raras con expresión motora en Martinica


  • Résumé

    Las Enfermedades Neuro-Degenerativas Raras con Expresión Motora (ENDREM) son un grupo muy heterogéneo de patologías neurodegenerativas de fisiopatología adquirida o innata que pueden presentarse a cualquier edad. Tienen un impacto específico en las estructuras neurológicas centrales o periféricas involucradas en la actividad motora. Estas estructuras están funcional y topográficamente próximas a los centros de cognición. Así, bajo ciertas condiciones, la neurodegeneración de las estructuras motoras impacta las funciones cognitivas. Producen trastornos de la marcha y / o del equilibrio, una disminución o ausencia de movimiento, un deterioro cognitivo variado que puede llegar hasta la demencia. Las ENDREM son esporádicas o familiares. Estos últimos tienen un componente hereditario y, por tanto, representan modelos de estudio interesantes porque ofrecen la posibilidad de analizar el ADN de familiares y así aumentar el poder de investigación de los factores genéticos implicados en una sintomatología familiar. para las ENDREMs, lo que permite la clasificación pero también la hace más compleja porque se puede observar que un mismo gen puede estar involucrado en varias patologías y una patología puede ser causada por diferentes genes. En consecuencia, en las ENDREMs se observan síntomas atípicos, solapamientos clínicos o enfermedades alélicas.En las Antillas francesas, los datos de la literatura sobre las ENDREMs son limitados pero ricos en ciertas observaciones que confirman la búsqueda de las ENDREMs atípicas como síndrome de Parkinson del Caribe atípico. En el nivel genético, las investigaciones de diagnóstico se limitan a los campos médicos basados en la Francia metropolitana y con mayor frecuencia sobre la comparación de datos genómicos de poblaciones caucásicas.El trabajo de tesis gira en torno a 2 aspectos: el primero, clínico y genético, ha permitido elaborar un inventario de las ENDREMs en Martinica caracterizándolas en estos planos, el segundo sobre la búsqueda de variantes causales mediante una secuenciación de próxima generación (NGS) técnica denominada CoDEseq (Detección de variación de número de copias y secuenciación de exomas). El inventario de ENDREMs en Martinica y el trabajo experimental de análisis de datos de NGS, son los primeros trabajos de este tipo, en el campo y en nuestra región.El método CoDEseq es innovador porque permite el análisis del exoma completo en la detección de variantes de núcleo único (SNV) y variantes de número de copias (CNV). Casi nunca se había utilizado en el análisis de las ENDREMs. Lo usamos porque es un método de elección para buscar variantes simples y estructurales. Los resultados muestran una rentabilidad diagnóstica del 58% ya que identificamos una variante probablemente patogénica en 7 pacientes de los 12 analizados.Encontramos estas variantes en genes ENDREMs conocidos que a veces se describen en poblaciones asiáticas, pero también de ascendencia africana o caucásica. Algunos de estos genes pueden estar implicados en varias sintomatologías, lo que confirma el hallazgo de superposición en estas enfermedades.Este trabajo sienta las bases epidemiológicas para las ENDREMs en las Indias Occidentales y proporciona una base para un registro en esta área. A nivel experimental, permite proponer una causa molecular asociada a variaciones nuevas o descritas anteriormente. También es una prueba de concepto con respecto a los medios bioinformáticos de analizar datos NGS en Martinica.Allana el camino para otros trabajos del mismo tipo, susceptibles de trazar las especificidades genéticas de las ENDREMs en nuestra región y ampliar los datos en la literatura científica y médica.


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