Hydrogel de nanocapsules lipidiques combinées au peptide de ciblage NFL-TBS.40-63 pour la prévention de récurrences de glioblastome

Lipid nanocapsules hydrogel combined with the NFL-TBS.40-63 peptide to prevent glioblastoma recurrences

• Auteur / Autrice : Claire Gazaille
• Direction : Joël Eyer, Guillaume Bastiat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences Pharmaceutiques
• Date : Soutenance le 23/10/2020
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Micro et nanomédecines translationnelles (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Guy Zuber
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Anne Estève
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Aurélie Malzert-Fréon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Peptides

Nanogels

Nanoparticules lipidiques

Thérapeutique

Glioblastome

Mots clés libres

Nanocapsules lipidiques

Peptide de ciblage

Hydrogel

Lipid nanocapsules

Targeting peptide

Hydrogel

Glioblastoma

Résumé

Le glioblastome (GBM) est une tumeur cérébrale maligne agressive et incurable malgré la prise en charge thérapeutique actuelle (chirurgie et radio/chimiothérapie). A cause de son caractère invasif principalement, des récidives apparaissent dans la majorité des cas après les traitements standards. Dans cette thèse, nous avons évalué la faisabilité et l’efficacité d’un hydrogel de nanocapsules lipidiques (NCLs) fonctionnalisées avec le peptide NFL-TBS.40-63 (NFL) pour le traitement local du GBM. Les hydrogels ont été préparés à l’aide d’un processus d’inversion de phases en température. Deux agents de réticulation (cytotoxique et non cytotoxique) ont été utilisés afin que les NCLs s’auto-associent en un réseau tridimensionnel. Après évaluation des limites de la technique de filtration par centrifugation, l’adsorption du peptide NFL à la surface des NCLs a été quantifiée à l’aide d’une méthode de chromatographie d’exclusion stérique automatisée. Cette adsorption est un processus cinétique dépendant de la charge de surface et de la taille des NCLs, de la composition en tensioactifs à leur surface et de la concentration en NFL. La présence du peptide ne perturbe pas les propriétés viscoélastiques des hydrogels et la structure originale de l’hydrogel permet une libération prolongée des NCLs sur lesquelles le peptide reste adsorbé. Malgré une internalisation plus rapide des NCLs couplées au NFL dans diverses cellules de GBM comparativement aux NCLs sans NFL, la cytotoxicité améliorée reste dépendante de la nature des cellules. Ces hydrogels pourront être injectés directement dans la cavité de résection du GBM, ce qui en fera un outil prometteur pour le traitement local du GBM.

Glioblastoma (GBM) is an aggressive malignant brain tumor. Despite the standard treatment : surgical resection and radio/chemotherapy, the survival median is low : from 15 to 18 months. Mainly due toits invasive nature, systematic recurrences appear after the current standard of care, causing the death of the patients. In this thesis, we evaluated the feasibility and efficacy of a hydrogel of lipid nanocapsules (LNCs) functionalized with the NFL-TBS.40-63 peptide (NFL) for local treatment of GBM. The hydrogels were prepared using a temperature phase inversion process. Two crosslinking agents(cytotoxic and non-cytotoxic) were used to allow the auto-association of the LNCs in a tridimensional network. After the evaluation of the limitations of the centrifugal filtration technique, the NFL peptide adsorption at the LNC surface was quantified using an automatized size exclusion chromatography method. This adsorption isa kinetic process depending on the surface charge and the size of the LNCs, the surfactant composition ofthe LNC surface, and the NFL concentration. The presence of the peptide does not disturb the viscoelastic properties of the hydrogels and the original hydrogel structure allows a sustained release of the NFL adsorbed NCLs. Despite the faster internalization of NFL-adsorbed LNCs in a couple of GBM cells incomparison to the NFL-free LNCs, the improved cytotoxicity seems to be dependent to the cell nature. These hydrogels could be injected directly into the GBM resection cavity, which will make them a promising tool for the local treatment of GBM.