Développement d'un support radiopharmaceutique pour les études de perfusion pulmonaire TEP

Development of a Radiopharmaceutical Carrier for PET Lung Perfusion Studies

• Auteur / Autrice : Sarwar Shabnam
• Direction : François Hindré, Franck Lacoeuille, Roland Hustinx, Nadia Withofs
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance le 21/10/2020
• Etablissement(s) : Angers en cotutelle avec Université de Liège
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Noiret
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Roland Hustinx, Nadia Withofs, Emmanuel Garcion
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benjamin Guillet, Isabelle Quelven

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Tomographie par émission de positons

Produits radiopharmaceutiques

Dosimétrie

Imagerie

Diagnostic

Embolie pulmonaire

Mots clés libres

Microparticules à base d’amidon (SBMP)

Gallium-68 (68Ga)

Perfusion pulmonaire

PET/CT

Dosimétrie

Starch based microparticles (SBMP

Gallium-68 (68Ga)

Lung Perfusion

PET/CT

Dosimetry

Résumé

La scintigraphie de ventilation/perfusion pulmonaire (V/Q), par le biais de la tomographie par émission monophotonique (TEMP/CT) et des macroagrégats d'albumine (MAA) marqués au 99mTc (99mTc-MAA) comme agent de perfusion pulmonaire, est toujours considérée comme une modalité d'imagerie de choix pour le diagnostic de l'embolie pulmonaire. Cependant, la technique TEMP/TDM présente certaines limites, comme une résolution spatiale ou une sensibilité plus faible que la tomographie par émission de positons (TEP/TDM). Avec la disponibilité récente des générateurs 68Ge/68Ga et le développement de produits radiopharmaceutiques marqués au 68Ga qui peuvent être produits sur place et à la demande, la TEP/TDM V/Q semble désormais réalisable. Ainsi, différents groupes ont mis au point des procédures de radiomarquage des MAA pour substituer le 99mTc par du 68Ga et réalisent avec succès des études de perfusion pulmonaire par TEP/CT. Cependant, les MAA, comme d'autres dérivés sanguins, comporte un risque théorique de transmission d’agents pathogènes infectieux. Pour relever ce défi, notre équipe a mis au point, il y aquelques années, un nouveau vecteur microparticulaire, d'origine végétale, sans albumine, capable de former des complexes stables avec les radiométaux pour des applications de médecine nucléaire (notamment la scintigraphie de perfusion pulmonaire). Ces microparticules à base d'amidon (SBMP) présentent des caractéristiques favorables telles qu'une taille de particule appropriée, une disponibilité sous forme de kits lyophilisés et un radiomarquage facile avec divers isotopes tels que le 99mTc, 68Ga ou 188Re. Sur la base de ces résultats prometteurs, l'objectif du présent travail était d'évaluer, pour la première fois, la performance des microparticules 68Ga-SBMP comme radiopharmaceutique pour des études de TEP de perfusion pulmonaire. À cette fin, un radiomarquage, des études précliniques en TEP/CT et une estimation dosimétrique basée sur l'imagerie après injection intraveineuse de 68Ga-SBMP ont été réalisés. Le 68Ga étiqueté SBMP a été développé à température ambiante par la méthode simple et robuste sans conditions qui impliquent de sévères réactions produisant une pureté radiochimique très élevée (>99%) après 10 minutes d’incubation à température ambiante avec l'éluat gallium-68 (68GaCl3). Le radiopharmaceutique présenté visualisait clairement la zone pulmonaire et générait des images affinées de la vascularisation pulmonaire en peu de temps. Les estimations de dosimétrie basées sur l’image ont montré pour l'homme des valeurs plus faibles que la norme disponible de 99mTc-MAA (ICRP 80). D’autres études cliniques sont recommandées pour évaluer le potentiel de 68Ga-SBMP dans les cliniques humaines.

The lungs ventilation/perfusion (V/Q) scintigraphy, by the mean of Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT/CT) and macroaggregates of albumin (MAA) labelled with 99mTc (99mTc-MAA) as lung perfusion agent, is still considered as an imaging modality of choice for the diagnosis of pulmonary embolism. However, SPECT/CT technique has some limitations such as lower spatial resolution or poor sensitivity compared to Positron Emission Tomography(PET/CT). With the recent availability of 68Ge/68Ga generator and the development of 68Ga-labeled radiopharmaceuticals that can be produced on site and on demand, V/Q PET/CT appears now feasible. Thus, different groups have developed radiolabeling procedures of MAA with 68Ga instead of 99mTc and successfully perform PET/CT lung perfusion studies. However, MAA, like other blood-derivatives, carries a theoretical risk of disease transmission. To address this challenge,few years ago, our team has developed a new microparticulate albumin-free carrier from vegetal origin, able to form complex with radiometals for nuclear medicine applications and especially for lung perfusion scintigraphy. These starch based microparticles (SBMP) exhibit favorable characteristics such as suitable particle size, availability as freeze-driedkits and easy radiolabeling with various isotopes such as 99mTc, 68Ga or 188Re. Based on those promising results, the objective of the present work was to evaluate, for the first time, the performance of the 68Ga-SBMP microparticles as radiotracer for lung perfusion PET studies. To this end, radiolabeling, preclinical PET/CT studies and imaging-based dosimetry estimation following intravenous injection of 68Ga-SBMP were realized. The 68Ga labeled SBM has been developed at room temperature through simple, and robust method without the involvement of any severe reaction conditions producing very high radiochemical purity (>99%) after 10 minutes of room temperature incubation with gallium-68 eluate (68GaCl3). The presented radiopharmaceutical visualized the lungs fields clearly and generated fine-tuned images of pulmonary vasculature in a small time. Image based dosimetry estimates for humans indicated lower values than the available standard of 99mTc-MAA (ICRP 80). Further clinical studies are recommended to assess the potential of 68Ga-SBMP in human clinics.