Vers une alternative efficace aux AINS actuels : Conception in silico et hémisynthèse d’analogues de la vitamine E, inhibiteurs doubles des enzymes 5-LO et mPGES-1, impliquées dans la biosynthèse de médiateurs pro-inflammatoires

par Chau Phi Dinh

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Denis Séraphin et de Jean-Jacques Helesbeux.

Le président du jury était Giovanni Battista Appendino.

Le jury était composé de Stéphanie Krisa.

Les rapporteurs étaient Sylvie Ducki, Esther Kellenberger.


  • Résumé

    L'inflammation est une réaction essentielle pour le maintien de l'homéostasie tissulaire. Cependant l'inflammation chronique est impliquée dans le développement de diverses pathologies, telles que l'asthme, les maladies cardiovasculaires, certains types de cancer et troubles métaboliques. Les prostaglandines (PGs) et les leucotriènes (LTs), deux grandes familles de médiateurs pro-inflammatoires dérivés de l'acide arachidonique (AA), jouent un rôle important dans cette cascade de réponse. L'acide ö-garcinoïque, analogue naturel oxydé de la vitamine E, a été identifié comme excellent inhibiteur de l'enzyme 5-1-0 et aussi, dans une moindre mesure, de l'enzyme mPGES-1 de la voie COX. Nous souhaitons ainsi développer de nouveaux inhibiteurs doubles de ces deux enzymes à partir des analogues oxydés de la vitamine E. Après avoir développé et validé des modèles virtuels pour ces deux cibles, une première série de dérivés a été conçue par une approche de modélisation moléculaire, puis hémisynthétisée. Les résultats biologiques décevants obtenus pour cette série ont néanmoins permis l'optimisation de notre approche virtuelle et la conception d'une seconde série d'analogues. L'évaluation biologique de quatre composés de cette série 2 a mis en évidence une activité inhibitrice forte sur 5-LO et l'absence d'activité sur mPGES-1. Une nouvelle librairie de ligands potentiels a été proposée en suivant la même approche virtuelle et en tenant compte d'éléments ADMET rapportés dans la littérature. Ainsi neuf produits originaux des séries 3, 3.1 et 3.2 ont été synthétisés et sont en cours d'évaluation in vitro sur 5-LO, PMNL et mPGES-1

  • Titre traduit

    Towards an effective alternative to current NSAIDs : In silico design and semisynthesis of analogues of vitamin E, double inhibitors of 5-LO and mPEGES-1 enzymes, involved in the biosynthesis of pro-inflammatory mediators


  • Résumé

    Inflammation is an essential response in maintaining tissue homeostasis. Nevertheless chronic inflammation is involved in several diseases, for example : asthma, cardiovascular diseases, various cancer and metabolic disorders. Prostaglandins (PGs) and leukotrienes (LTs), two major families of pro-inflammatory mediators derived from arachidonic acid (AA), play an important role in the aforementioned response cascade. ö-garcinoic acid, an oxidized analogue of vitamin E, has been identified as an inhibitor of both 5-1.0 and mPGES-1, a downstream enzyme of the COX pathway. We aim at developing novel dual inhibitors of 5-1.0 and mPGES-1 based on oxidized analogues of vitamin E. in silico workflows were first build for both enzymes. A first series of ligands was virtually designed using this molecular modeling approach, semi-synthesized and evaluated using 5-1.0, PMNL and mPGES-1 assays. Four compounds of this series were very weak inhibitors or totally inactive. Nevertheless, this feedback allowed us to optimize both virtual models and to design a second series of ligands. Three molecules of this series 2 were obtained by a multistep semi-synthesis procedure. They were strong inhibitors of 5-1.0 but still inactive on mPGES-1. Based on a better understanding of the interaction of the ligands with their target, nine products of the series 3, 3.1 and 3.2 were selected through virtual screening and synthesized. Their biological evaluation is currently ongoing using in vitro assays.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 15-12-2024

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