Caractérisation moléculaire de mécanismes d’échappement à la sénescence : définition d'une hétérogénéité de la sénescence

Molecular characterization of senescence escape mechanims : definition of senescence heterogeneity

• Auteur / Autrice : Jordan Guillon
• Direction : Olivier Coqueret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 16/06/2020
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Sénescence et échappement aux traitements (Angers)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers / CRCINA
• Jury : Président / Présidente : Eric Chevet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Chevet, Fabien Gautier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Corinne Abbadie, David Bernard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux substances

Tumeurs

ARN de transfert

Sérine-thréonine kinases TOR

Dissertation universitaire

Vieillissement de la cellule

Mots clés libres

Sénescence

Cancer

Chimiorésistance

Hétérogénéité

Mtor

ARNt

Senescence

Cancer

Chemoresitance

Heterogeneity

Mtor

Trna

Résumé

La sénescence est induite suite à l’érosion télomérique, l’activation d’oncogènes ou en réponse à la chimiothérapie. Ce mécanisme de suppression tumorale empêche la prolifération de cellules anormales et la transformation. Cependant, certains travaux ont montré qu’en réponse à la chimiothérapie la sénescence constitue davantage un mécanisme d’adaptation permettant aux cellules tumorales d'échapper. Ainsi, nous avons caractérisé de nouveaux mécanismes d’échappement permettant de définir une hétérogénéité de sénescence. Lors de nos études, nous avons observé que la stabilité de ce mécanisme suppressif est régulée épigénétiquement par EZH2. Cette méthylase module l’expression d’AP2M1, une protéine d’endocytose nécessaire à l’échappement. La pérennité de la sénescence est également modulée par les facteurs sécrétés du SASP tels que la TSP1. Cette glycoprotéine limite, par interaction avec son récepteur CD47, l’émergence de cellules persistantes. La réduction de l’expression de ce récepteur favorise alors l'échappement à la sénescence. Enfin, la biosynthèse des ARNt module également la stabilité de ce mécanisme suppressif. Lors de l’émergence de cellules persistantes, mTOR favorise l’expression d’ARNt spécifiques et la résolution du stress protéique. L’expression des ARNt-ligases correspondantes est alors nécessaire à l’échappement. Ainsi, la sénescence est plus hétérogène que ce qui était initialement décrit. Sa stabilité est perturbée par l’expression de régulateurs épigénétiques, de protéines de l’endocytose, de récepteurs spécifiques et par la dérégulation de la biosynthèse d’ARNt.

Senescence is induced as a result of telomeric shortening, activation of oncogenes or in response to chemotherapy. This tumour suppression mechanism prevents the proliferation of abnormal cells and transformation. However, some studies have shown that in response to chemotherapy, senescence is more of an adaptation mechanism allowing tumour cells to escape. Thus, we have characterized new escape mechanisms allowing to define senescence heterogeneity. During our studies, we observed that the stability of this suppressive mechanism is epigenetically regulated by EZH2. This methylase modulates the expression of AP2M1, an endocytosis protein required for escape. The stability of senescence is also modulated by secreted SASP factors such as TSP1. By interaction with its receptor CD47, this glycoprotein limits the emergence of persistent cells. The reduction in the expression of this receptor then favours the escape of senescence. Finally, tRNA biosynthesis also modulates the stability of this suppressive mechanism. During the emergence of persistent cells, mTOR promotes the expression of specific tRNAs and the resolution of protein stress. The expression of the corresponding tRNA ligases is then required for escape. Thus, senescence is more heterogeneous than initially described. Its stability is disturbed by the expression of epigenetic regulators, endocytosis proteins, specific receptors and by the deregulation of tRNA biosynthesis.