Thèse soutenue

Développement et évaluation d'une forme pharmaceutique antibiotique pour inhalation vis-à-vis des bactéries pulmonaires résistantes de Pseudomonas aeruginosa
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Auteur / Autrice : Hana Douafer
Direction : Jean-Michel BrunelVéronique Andrieu
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie santé. Microbiologie
Date : Soutenance le 17/12/2020
Etablissement(s) : Aix-Marseille
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Transporteurs membranaires, chimiorésistance et drug-design (Marseille)
Jury : Président / Présidente : Laurent Papazian
Rapporteurs / Rapporteuses : William Couet, Catherine Llanes

Résumé

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Plusieurs approches ont été envisagées pour lutter contre la propagation des souches bactériennes résistantes en constante expansion. L’une des plus prometteuses consiste en la combinaison d’antibiotiques avec d’autres entités chimiques non antimicrobiennes « les adjuvants » tels que les dérivés de type polyaminoisoprényle en offrant un meilleur accès interne aux antibiotiques administrés conjointement et/ou en inhibant leur expulsion. L’évaluation in vitro de leurs activités potentialisatrices de l’action de la doxycycline vis-à-vis de la bactérie P. aeruginosa nous a permis d’identifier le meilleur dérivé (le composé NV716). Une solution pour inhalation à base de leur combinaison (NV716/doxycycline) a été développée et évaluée selon les recommandations de la pharmacopée (EP, USP) en utilisant le Next Generation Impactor. Le diamètre aérodynamique des gouttelettes (MMAD = 3,4-4,4 μm) a été démontré conforme aux normes recommandées pour les aérosols thérapeutiques (<5 μm), avec une Fraction de Particules Fines élevée (FPF > 50%) requise pour maintenir leurs concentrations à un niveau supérieur à leurs Concentrations Minimales Inhibitrices au site d'infection. Une étude supplémentaire a ensuite été menée sur l'administration pulmonaire de cette même combinaison (NV716/doxycycline) sous forme d’une poudre, nous avons ainsi pu identifier les facteurs influençant le comportement aérodynamique de notre poudre combinée pour inhalation et la meilleure formulation a été obtenue en regroupant les facteurs optimaux sans utiliser un panel d'excipients qui peuvent affecter négativement les voies respiratoires déjà affaiblies par une infection à P. aeruginosa.