Optimisation du protocole FOLFIRINOX dans l’adénocarcinome pancréatique par la modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique

FOLFIRINOX optimization through PKPD modelling in pancreatic cancer

• Auteur / Autrice : Laure Deyme
• Direction : Florence Gattacceca, Dominique Barbolosi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 10/12/2020
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : Athanassios Iliadis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Barbolosi, Karl Brendel, Sonia Khier, Joseph Ciccolini, Christophe Meille
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Benoît You, Sébastien Benzekry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oxaliplatine

Fluorouracil

Pharmacodynamie

Pharmacocinétique

Tumeurs du pancréas

Mots clés libres

Modélisation

Pharmacométrie

Cancer du pancréas

Folfirinox

5-Fluorouracile

Irinotecan

Oxaliplatine

Toxicité

Pharmacocinétique

Pharmacodynamie

Modelling

Pharmacometrics

Pancreatic cancer

Folfirinox

5-Fluorouracile

Irinotecan

Oxaliplatin

Toxicities

Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

Résumé

L’adénocarcinome pancréatique (PDAC) est un problème majeur de santé publique, avec un taux de survie à 5 ans de seulement 9 %. Actuellement, le protocole FOLFIRINOX est le traitementle plus efficace dans le PDAC. Néanmoins, cette chimiothérapie cause des toxicités importantes et dose-limitantes. Ces toxicités conduisent à des réductions empiriques de doses, des retards de cures et des arrêts précoces de traitement, ce qui peut avoir un impact négatif sur la réponse clinique des patients atteints de PDAC. Le but de ce projet était de développer des modèles reliant les doses, les concentrations en médicaments et les toxicités (PK/Tox) afin de réaliser des simulations de différents protocoles alternatifs de FOLFIRINOX pour identifier un protocole mieux toléré.Ce projet a commencé par un recueil rétrospectif de données cliniques (n=66) dans deux centres français et leur analyse. En parallèle, une revue de la littérature des modèles de pharmacocinétique de population (popPK) a été réalisée sur les 3 molécules de FOLFIRINOX. Par la suite, un modèle de popPK de l'irinotecan et de ses quatre principaux métabolites chez des patients traités par le protocole FOLFIRI ou FOLFIRINOX a été développé à partirde données pharmacocinétiques recueillies dans le cadre d’une étude multicentrique ''Biocolon'' (n=109) menée par l’hôpital Carémeau de Nîmes. A partir des modèles de popPK sélectionnés pour chaque molécule et des données recueillies, deux modèles PK/Tox ont été développés et ont permis de décrire les neuropathies périphériques causées par l’oxaliplatine et les neutropénies causées par FOLFIRINOX tout en tenant compte des supplémentations en facteurs decroissance. Ce travail de...

Pancreatic adenocarcinoma (PDAC) is a major health problem, with a five-years sur-vival rate of 9 %. FOLFIRINOX regimen is currently the most efficient treatment in PDAC. However, this chemotherapy causes significant and dose-limiting toxicities. These toxicities lead to empirical dose-reductions, postponements of the forthcoming courses and early treatment dis-continuations, which might result in a deleterious impact on clinical outcome in PDAC patients. The present project aimed to develop models connecting doses, concentrationsand toxicities (PK/Tox models) in order to simulate various alternative FOLFIRINOX regimen to identify a better tolerated regimen.The project started with a retrospective collection of clinical data (n=66) from two French centers. Concurrently, a litterature review of populationpharmacokinetic (popPK) models was conducted for each molecule of FOLFIRINOX. Thereafter, a popPK model of irinotecan and its four main metabolites in patients treated with FOLFIRI or FOLFIRINOX regimen was developed based on pharmacokinetic data from a multicentric study named Biocolon and conducted by Hospital Carémeau in Nîmes. From the selected popPK models for each molecule and collected toxicity data, twoPK/Tox models were developed to describe oxaliplatin-induced peripheral neuropathies and polychemotherapy-induced neutropenia taking into account growth factor supplementation.The current doctoral work constitues a proof-of-concept of the relevance of the population approach in order to simulate in silico numerous alternate protocols and to subsequently identify an optimal dosing regimen allowing to minimize toxicities; while maintaining efficacy.