Suivi thérapeutique des inhibiteurs de tyrosine kinase : apport de la modélisation pharmacocinétique et évaluation méthodologique

Therapeutic drug monitoring of tyrosine kinase inhibitors : contribution of pharmacokinetic modeling and methodological evaluation

• Auteur / Autrice : Ba hai Lê
• Direction : Joseph Ciccolini, Florence Gattacceca
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 11/12/2020
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) - Laboratoire de toxicocinétique et de pharmacocinétique
• Jury : Président / Présidente : Robert Sabatier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sonia Khier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mélanie White-Koning

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tyrosine kinases

Inhibiteurs

Biodisponibilité

Sorafénib

Simulation

Mots clés libres

Pharmacométrie

Modélisation PK

Sorafenib

Simulation

Toxicité

Qualité de l’estimation des parametres

Phamacometric

PK modeling

Sorafenib

Simulation

Toxicity

Quality of parameter estimates

Résumé

La première partie de cette thèse a consisté à développer un modèle pharmacocinétique de population (PK-Pop) pour le sorafénib, à partir de données obtenues dans le cadre du suivi thérapeutique pharmacologique (STP). Le modèle final comportait un compartiment unique, avec une absorption et une élimination d’ordre 1. La biodisponibilité était dépendante de la dose et du temps. Ce modèle été validé sur une population externe de 21 patients. Dans cette population, une concentration résiduelle de 2,99 mg/L et une aire sous courbe sur 12h de 40,43 mg*h/L ont été définies comme des seuils prédictifs de toxicité sévère. Une stratégie d’échantillonnage précoce a été proposée. La deuxième partie de la thèse avait pour but d’explorer l’impact du nombre d’échantillons et du nombre de patients sur la qualité de l'estimation des paramètres d'un modèle PK-Pop. Une population de 600 individus, avec 40 points de PK par individu, a été simulée. Des tirages aléatoires ont été réalisés pour générer 10 bases de données contenantes chacune 600 concentrations au total, avec 1 à 40 concentrations par individu. Les paramètres du modèle PK-Pop ont été estimés pour chacune de ces 10 bases de données. La précision des estimations des paramètres était dépendante du nombre de concentrations par individu, particulièrement pour les effets des covariables et les effets aléatoires.En conclusion, les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont permis de développer un outil d’appui au STP pour le sorafénib, et de clarifier l’impact de la richesse des données et du nombre de patients sur la qualité des estimations des paramètres d’un modèle PK-Pop.

The first part of this thesis consisted in developing a pharmacokinetic population (Pop-PK) model for sorafenib, based on therapeutic drug monitoring (TDM) data. The final model was composed of a single compartment, with a first-order absorption and elimination. Bioavailability was dependent on dose and time. The model was validated on an external population of 21 patients. In this population, a residual concentration of 2.99 mg/L and an area under the curve over 12h of 40.43 mg*h/L were defined as thresholds for severe toxicities. An early sampling strategy was proposed. The second part of the thesis aimed at exploring the impact of the number of samples and of the number of patients on the quality of a Pop-PK model parameters’ estimation. A population of 600 individuals, with 40 PK points per individual, was simulated. Random drawings were then performed to generate 10 datasets, each containing a total of 600 concentrations, with 1 to 40 concentrations per individual. The parameters of the Pop-PK model were estimated for each of these 10 datasets. The accuracy of the estimates of all parameters was dependent on the number of concentrations per individual, especially for the covariates and random effects.In conclusion, the works carried out as part of this thesis allowed to develop a TDM support tool for sorafenib, and to clarify the impact of the dataset richness on the quality of a Pop-PK model parameters’ estimation.