Auteur / Autrice : | Thomas Perez |
Direction : | Stéphane Honoré |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie santé. Oncologie |
Date : | Soutenance le 17/12/2020 |
Etablissement(s) : | Aix-Marseille |
Ecole(s) doctorale(s) : | Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) |
Jury : | Président / Présidente : Nicolas Simon |
Examinateurs / Examinatrices : Alessandra Pagano | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Poüs |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Le glioblastome multiforme (GBM) est la plus fréquente des tumeurs cérébrales primitives et présente un taux de mortalité très élevé. Les inhibiteurs d’histone désacétylase (HDACi) ont suscité un grand intérêt car ils sont capables de modifier les profils transcriptomiques pour favoriser la mort des cellules tumorales mais ils ne sont cependant pas dénués de toxicité et présentent également des effets secondaires dus à un manque de sélectivité envers leurs principales cibles.Nous montrons dans ce travail de nouvelles propriétés anticancéreuses et des mécanismes d'action à de faibles concentrations de vorinostat sur diverses cellules de glioblastome. Il agit en affectant le cytosquelette microtubulaire de manière histone 3 (H3) indépendante. En effet, le vorinostat induit l'acétylation et la détyrosination de la tubuline, affecte la coiffe de stabilisation des protéines EB au niveau de l’extrémité plus des microtubules et supprime l’instabilité dynamique de ces derniers. Nous avions précédemment identifié la surexpression d'EB1 comme un marqueur pronostic péjoratif dans le GBM. Fait intéressant, nous montrons ici pour la première fois à notre connaissance, une forte diminution de l'expression d'EB1 dans les cellules GBM par un médicament. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que le vorinostat à faible dose, qui est plus sélectif pour l'inhibition de l’HDAC6, pourrait donc représenter une option thérapeutique intéressante pour le GBM, en particulier chez les patients avec une tumeur surexprimant EB1 avec des effets secondaires attendus moindres. Une validation de notre hypothèse est nécessaire lors des futurs essais cliniques avec ce médicament dans le GBM.