Dissection de la réponse coordonnée de l'interféron par des éléments promoteurs avec une activité enhancer

Dissection of coordinated interferon response by promoter elements with enhancer activity

• Auteur / Autrice : David De Santiago Algarra
• Direction : Salvatore Spicuglia
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génomique et Bioinformatique
• Date : Soutenance le 10/12/2020
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : TAGC. Technological advances for genomics and clinics (marseille)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Christophe Andrau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Sarrazin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Gioacchino Natoli, Suzanne Mandrup

Mots clés

Mots clés contrôlés

Régulation génétique

Inflammation

Interféron alfa-2b pégylé

Mots clés libres

Epromoteur

Interferon alpha

Test de reporter à haut débit

Réaction inflammatoire

Régulation génique

Epromoter

Interferon alpha

High throughput reporter assay

Inflammatory response

Gene regulation

Résumé

L'expression génique est contrôlée par l'implication des éléments régulateurs du gène proximal (promoteurs) et distal (enhancer). Des résultats antérieurs ont démontré qu'un sous-ensemble de promoteurs de gènes, également appelés Epromoteurs, fonctionne comme des enhancers de bona fide et régule l'expression distale des gènes. Nous avons émis l'hypothèse que les Epromoteurs pourraient jouer un rôle clé dans la coordination de l'induction rapide des gènes dans la réponse au stress, en particulier pendant l'inflammation. En utilisant un test de reporter à haut débit, nous avons exploré la fonction d'Epromoter en réponse à l'interféron de type I. Nous avons constaté que les facteurs de transcription STAT1/STAT2 et IRF se lient préférentiellement aux Epromoteurs induits par l'IFNa et régulent de manière distale l'activation des gènes de réponse à l'interféron. Des observations similaires ont été faites dans d'autres types de réponse inflammatoire. Nos résultats suggèrent que les Epromoteurs pourraient fonctionner comme une plaque tournante pour recruter les TF clés nécessaires à la régulation coordonnée des grappes de gènes pendant la réponse inflammatoire, et plus généralement sur la réponse cellulaire aux signaux intra et extracellulaires.

Gene expression is controlled by the involvement of gene-proximal (promoters) and distal (enhancers) regulatory elements. Previous results have demonstrated that a subset of gene promoters also termed Epromoters, works as bona fide enhancers and regulate distal gene expression. We hypothesised that Epromoters might play a key role in the coordination of rapid gene induction in the stress response, in particular during inflammation. Using a high-throughput reporter assay we explored the function of Epromoter in response to type I interferon. We found that STAT1/2 and IRF transcription factors preferentially bind to IFNa-induced Epromoters and distally regulate the activation of interferon-response genes. Similar observations were made in other types of inflammatory response. Our findings suggest that Epromoters might function as a hub to recruit key TFs required for coordinated regulation of gene clusters during the inflammatory response, and more generally upon cellular response to intra- and extra-cellular signals.