Circadian rhythm involvement in the host immune response

par Aissatou Bailo Diallo

Thèse de doctorat en Biologie santé. Maladies infectieuses

Sous la direction de Jean-Louis Mège.

Soutenue le 26-11-2020

à Aix-Marseille , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) , en partenariat avec Méditerranée Infection (laboratoire) et de Mephi (Marseille) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Jean-Pierre Gorvel.

Le jury était composé de Isabelle Maridonneau Parini.

Les rapporteurs étaient Étienne Challet, Max Maurin.

mots clés

• Rythme circadien
• Infection
• Réponse immune
• Placenta
• Monocytes
• Rythme circadien
• Infection
• Placenta

Titre traduit

Implication du rythme circadien dans la réponse immunitaire de l’hôte

Résumé

Le rythme circadien est un rythme biologique d'une durée d'environ 24 heures généré dans les noyaux suprachiasmatiques de l'hypothalamus. Plusieurs systèmes biologiques y compris le système immunitaire présentent une rythmicité circadienne. Ce travail a porté sur l'étude de la place du rythme circadien dans la réponse immune de l’hôte. Nous avons montré que les monocytes humains ont un rythme circadien qui est perdu lors de la différenciation en macrophages (MDM), mais peut être rétabli par un choc sérique. La phagocytose et la production de cytokines par les cellules avec rythme (monocytes et MDM synchronisés) étaient fonction du moment de l’interaction avec le stimulus infectieux. La délétion de Bmal1 supprime la rythmicité. Nous avons étendu ces observations à l’infection au SARS-CoV-2. Par ailleurs, nous avons montré un rythme circadien significatif chez E. coli. En second lieu, nous avons exploré le rythme circadien dans le placenta. Les macrophages et trophoblastes placentaires ont un rythme qui a été perdu après 4 jours de culture pour les macrophages. Une coculture des macrophages avec les trophoblastes a restauré le rythme. Les macrophages issus de placenta pré éclamptiques n'ont montré aucun rythme, même en coculture. Pour finir, nous avons décrit une perturbation du rythme circadien chez les patients polytraumatisés ainsi qu’une exacerbation des rythmes de la température dans le cadre du sepsis. Ces travaux ont permis d'apporter de nombreuses réponses quant au lien entre rythme circadien et réponse immune. Ainsi, le rythme circadien pourrait être une nouvelle cible thérapeutique dans la prise en charge de l’infection.

mots clés

• Circadian rhythm
• Infection
• Immune response
• Placenta

Résumé

Circadian rhythm is a biological rhythm of approximately 24 hours duration generated in the suprachiasmatic nuclei of the hypothalamus. Several biological systems, including the immune system, exhibit circadian rhythmicity. This work focused on the study of the place of circadian rhythm in the host immune response. We have shown that human monocytes have a circadian rhythm that is lost during differentiation into macrophages (MDM), but can be restored by serum shock. Phagocytosis and cytokine production by the rhythmic cells (monocytes and MDM synchronised) were dependent on the timing of the interaction with the infectious stimulus. The deletion of Bmal1 suppresses the rhythmicity. We extended these observations to SARS-CoV-2 infection. In addition, we showed a significant circadian rhythm in E. coli. Secondly, we explored the circadian rhythm in the placenta. Placental macrophages and trophoblasts have a circadian rhythm that was lost after 4 days of culture for macrophages. A co-culture of the macrophages with the trophoblasts restored the rhythm. Macrophages from pre-eclamptic placenta showed no rhythm, even in co-culture. Finally, we described a disruption of the circadian rhythm in polytrauma patients and an exacerbation of temperature rhythms in sepsis. This work has provided many answers as to the link between circadian rhythm and immune response. Thus, the circadian rhythm could be a new therapeutic target in the management of infection.