Le rôle de TLR7 dans le développement du syndrome de Sjögren

The role of TLR7 in Sjögren's syndrome

• Auteur / Autrice : Yawen Wang
• Direction : Lena Alexopoulou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 04/12/2020
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (1976-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Naquet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Suzana Salcedo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : George Kassiotis, Marjan A. Versnel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux maladies

Autoimmunité

Glandes salivaires

Syndrome de Gougerot-Sjögren

Mots clés libres

Syndrome de Sjogren

Tlr7

Glande salivaire

Auto-Immunité

Modèle animal

Immunité innée

Sjögren’s Syndrome

Tlr7

Salivary gland

Autoimmunity

Animal model

Innate immunity

Résumé

TLR7 détecte l'ARN simple brin d'origine microbienne ou endogène et entraîne des réponses antimicrobiennes, ainsi que l'auto-immunité. Nous avons montré que les souris TLR8ko développent une maladie auto-immune de type SLE, due à une expression accrue de TLR7 par les cellules dendritiques. Ici, nous démontrons que les souris TLR8ko développent une pathologie secondaire dépendante de l'âge similaire au syndrome de Sjögren (SS) associé, qui se manifeste par une sialadénite, une production accrue d'autoanticorps anti-SSA et anti-SSB, un dépôt de complexe immun et une production accrue de cytokines dans les glandes salivaires , ainsi que l'inflammation pulmonaire. De plus, dans les glandes salivaires TLR8ko dans les foyers inflammatoires, nous avons observé des caractéristiques de structures lymphoïdes tertiaires caractérisées par des agrégats B / T, la formation de veinules endothéliales élevées et la présence de cellules dendritiques. Fait intéressant, tous ces phénotypes sont abrogés chez les souris doubles déficientes en TLR7 / 8, ce qui suggère que le phénotype SS chez les souris déficientes en TLR8 est dépendant de TLR7. De plus, l'évaluation de l'expression de TLR7 et des cytokines dans les glandes salivaires des patients SS primaires a révélé que les niveaux d'expression de TLR7 sont significativement augmentés chez les individus malades par rapport aux individus en bonne santé, et sont positivement corrélés aux niveaux de TNF, LT-α, CXCL13 et CXCR5. Ces résultats identifient un rôle important de la signalisation TLR7 pour les manifestations de la maladie SS locale et systémique, et l'inhibition de celles-ci aura probablement une valeur thérapeutique.

TLR7 detects single-stranded RNA of microbial or endogenous origin and drives antimicrobial responses, as well as autoimmunity. We have shown that TLR8ko mice develop SLE-like autoimmune disease, due to increased TLR7 expression by dendritic cells. Here, we demonstrate that TLR8ko mice develop an age-dependent secondary pathology similar to associated Sjögren’s syndrome (SS), which is manifested by sialadenitis, increased anti-SSA and anti-SSB autoantibody production, immune complex deposition and increased cytokine production in salivary glands, as well as lung inflammation. Moreover, in TLR8ko salivary glands within the inflammatory foci we observed features of tertiary lymphoid structures characterized by B/T aggregates, formation of high endothelial venules and the presence of dendritic cells. Interestingly, all these phenotypes are abrogated in double TLR7/8-deficient mice, suggesting that the SS phenotype in TLR8-deficient mice is TLR7-dependent. Additionally, evaluation of TLR7 and cytokine expression in the salivary glands of primary SS patients revealed that TLR7 expression levels are significantly increased in diseased versus healthy individuals, and are positively correlated to TNF, LT-α, CXCL13 and CXCR5 levels. These results identify an important role of TLR7 signalling for local and systemic SS disease manifestations, and inhibition of such will likely have therapeutic value.