Rôle de l'inactivation du régulateur épigénétique KMT2D dans le développement du lymphome follicullaire

Role of epigenetic regulator KMT2D inactivation in follicular lymphoma development

• Auteur / Autrice : Gabriel Brisou
• Direction : Bertrand Nadel, Sandrine Roulland
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 12/11/2020
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (1976-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Naquet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Franck Morschhauser
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Jacques Fournié, Karin Tarte

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système immunitaire

Lymphocytes B

Centre germinatif

Lymphome folliculaire non hodgkinien

Mots clés libres

Lymphome folliculaire

Kmt2d

Bcl2

Centre germinatif

Analyses transcriptomiques sur cellules uniques

Micro-Environnement immunitaire

Lymphocytes B mémoires

Follicular lymphoma

Kmt2d

Bcl2

Germinal center

Single cell transcriptomics

Immune micro-Environment

Memory B cells

Résumé

Les lymphomes sont des cancers du système immunitaire touchant majoritairement les ganglions. Le lymphome folliculaire est une maladie fréquente d’évolution lente. Au cours de cette maladie les cellules tumorales prolifèrent de façon anormale en s’accumulant dans les ganglions. Malgré les progrès thérapeutiques effectués, il s’agit d’une maladie incurable et chronique caractérisée par des phases de rémission plus ou moins longues. Notre travail a consisté à étudier le rôle de la mutation génétique la plus fréquente dans ce type de tumeur conduisant à l'inactivation d’un gène suppresseur de tumeur appelé KMT2D, codant pour une enzyme impliquée dans la régulation de l’expression des gènes. Ce travail s’inscrit dans un effort plus large visant à identifier le talon d’Achille de ce type de cancer afin de développer des traitements innovants. Nous montrons que cette mutation est non seulement associée à la dérégulation du programme d’expression génique soutenant le processus de cancérisation, mais aussi à la rééducation du système immunitaire favorisant la croissance tumorale.

Lymphomas are cancers of the immune system that mainly affect the lymph nodes. Follicular lymphoma is a common disease that progresses slowly. During this disease, tumor cells proliferate abnormally and accumulate in the lymph nodes. Despite remarkable advances in treatment, FL remains a significant clinical challenge and a cure for FL has remained elusive. The aim of my thesis was to study the role of the most frequent genetic mutation in this type of tumor leading to the inactivation of a tumor suppressor gene called KMT2D, encoding an enzyme involved in gene expression regulation. This work is part of a broader effort to identify the Achilles heel of this type of cancer in order to develop innovative treatments. We show that this mutation is associated not only with the deregulation of the gene expression program supporting the carcinogenesis but also with the re-education of the immune system that promotes tumor growth.