Nanoparticules organiques fluorescentes hydrophiles couplées au paclitaxel : étude pharmacologique sur des modèles in vitro et in vivo de glioblastome

Hydrophilic fluorescent organic nanoparticles bound to paclitaxel : pharmacological study in vitro and in vivo in glioblastoma models

• Auteur / Autrice : Maeva Montaleytang
• Direction : Marie-Anne Estève
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 13/10/2020
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Institut de neurophysiopathologie
• Jury : Président / Présidente : Benjamin Guillet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benoît Larrat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Mignet, Jean-Pierre Benoît

Mots clés

Mots clés contrôlés

Systèmes de délivrance de médicaments

Glioblastome

Anticancéreux

Nanotechnologie

Mots clés libres

Nanotechnologies

Anticancéreux

Ciblage

Glioblastome

Nanotechnology

Anticancer drug

Drug delivery

Glioblastoma

Résumé

Le glioblastome est le cancer le plus fréquent et invasif du système nerveux central. A ce jour, cette pathologie reste incurable, le glioblastome récidivant dans la grande majorité des cas. La médiane de survie n'est que de 15 mois malgré la mise en place d'un traitement combinant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. La localisation cérébrale de ces tumeurs rend l’innovation thérapeutique complexe. Il est ainsi nécessaire de trouver des traitements capables de franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE) pour atteindre leur cible tumorale tout en préservant les fonctions du tissu cérébral sain adjacent. Dans ce contexte, le développement de nanoparticules à visée thérapeutique est apparu comme une voie de recherche prometteuse dans le traitement du glioblastome, notamment en tant que système de « drug delivery ». Ce travail a porté sur la caractérisation et l’étude pharmacologique de nouvelles nanoparticules organiques fluorescentes (FONPs) pouvant être liées de manière covalente au paclitaxel (PTX), agent antinéoplasique très efficace dans de nombreux cancers solides mais non utilisé à ce jour dans le traitement des tumeurs cérébrales. En effet, le PTX est substrat de la P-gp, pompe à efflux qui limite sa capacité à traverser la BHE et à pénétrer dans les cellules cancéreuses surexprimant cette dernière. Le couplage du PTX aux FONPs a pour buts d'améliorer son hydrosolubilité afin de limiter l’utilisation d’excipients toxiques dans sa formulation, et de modifier ses propriétés pharmacocinétiques afin de favoriser son accumulation au niveau du site tumoral. Cette étude a été réalisée sur différents modèles de glioblastome in vitro (travaux publiés) et in vivo.

Glioblastoma is the most frequent and invasive primary tumor of the central nervous system. To date, this pathology remains incurable, glioblastoma recurring in most cases. The median survival is only 15 months, despite a treatment regimen combining surgery, radiotherapy and chemotherapy. The location of these tumors in the brain makes therapeutic innovation complex. It is therefore necessary to find treatments that could cross the blood-brain barrier (BBB) and reach the tumor target, while maintaining the functions of the adjacent healthy brain tissue. In this context, the development of nanoparticles for therapeutic use has emerged as an important field of research in the treatment of glioblastoma, in particular as drug delivery system. This work focused on the characterization and the pharmacological study of new fluorescent organic nanoparticles (FONPs), which can be covalently bound to paclitaxel (PTX), a highly effective antineoplastic agent used in several types of solid cancers but not usually employed against brain tumors. Indeed, PTX is a substrate of the P-gp efflux pump, which limits its ability to cross the BBB and to enter cancer cells overexpressing P-gp. The binding of PTX to FONPs aims to improve its water solubility, in order to limit the use of toxic excipients in its formulation, and to modify its pharmacokinetic properties so as to improve its accumulation at the tumor site. This study was carried out on different models of glioblastoma in vitro (published work) and in vivo.