Altération du métabolisme et des fonctions des cellules Natural Killer dans la leucémie aigüe myéloïde : rôle de la signalisation IL-15

Altered metabolism and functions of Natural Killer cells in acute myeloid leukemia : role of the IL-15 signaling

• Auteur / Autrice : Berna Bou Tayeh
• Direction : Cyril [Guy François] Fauriat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 14/10/2020
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : Anne Caignard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Antoine Marçais, Véronique Braud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolisme

Leucémie aigüe myéloïde

Cellules NK

Mots clés libres

Cellules NK

Leucémie aigüe myéloïde

Signalisation IL-15/mTOR

Métabolisme

TGF-Beta

NK cells

Acute myeloid leukemia

IL-15/mTOR signaling pathway

Metabolism

TGF-Beta

Résumé

Les cellules Natural Killer (NK) sont des effecteurs immuns anti-leucémiques. Toutefois, elles sont altérées chez les patients atteints de la leucémie aigüe myéloïde (LAM). Ceci entraîne une réduction de leurs fonctions anti-tumorales et un mauvais pronostique chez les patients. Jusqu’à présent, les mécanismes responsables des altérations des cellules NK dans la LAM demeurent peu connus. L'objectif de ma thèse est d'étudier ces mécanismes dans des modèles murins de leucémie récapitulant les principales caractéristiques de la LAM humaine. Nous avons montré qu’au début du développement leucémique, les cellules NK s’enrichissent à proximité des amas de cellules de la LAM dans la moelle osseuse. Les cellules NK baignent ainsi dans un microenvironnement leucémique riche en cytokines proinflammatoires, ce qui induit l’activation persistante des voies de signalisation cytokinique, et au moins en partie de la voie IL-15. Ceci entraîne, in fine, l’épuisement des cellules NK révélé par une hyporéponse à la stimulation par l’IL-15 et une réduction de leurs capacités métaboliques et fonctionnelles. De plus, nous avons montré que les cellules NK du microenvironnement leucémique sont également inhibées par la cytokine immunosuppressive TGF-β. Toutefois, il n'y avait aucune évidence de l'implication de cette cytokine dans les altérations des cellules NK dans la LAM. En somme, mes travaux de thèse contribuent à la compréhension de l’effet du développement leucémique sur la biologie des cellules NK et pourraient servir de base pour des études ultérieures visant à restaurer le potentiel des cellules NK pour le traitement de la LAM.

Natural Killer (NK) cells are potent anti-leukemic immune effector cells. However, they are altered in patients with Acute Myeloid Leukemia (AML). These alterations lead to reduced anti-tumor functions and poor clinical outcomes in AML patients. The mechanisms underlying the defects of NK cells in AML remain poorly understood. The objective of my thesis is to investigate these mechanisms in mouse models of AML recapitulating the major characteristics of the human pathology. At early stages of AML development, we showed that NK cells are enriched near to the clusters of leukemic cells in the bone marrow. Hence, NK cells bath in a microenvironment filled with pro-inflammatory cytokines, which induces persistent activation of the cytokine signaling pathways, and at least in part the IL-15 pathway. This leads, in fine, to the exhaustion of NK cells revealed by a hyporesponse to the stimulation with IL-15 and a reduction of their metabolic and functional capacities. Moreover, we showed that NK cells of leukemic microenvironment are also inhibited by the immunosuppressive cytokine TGF-β. However, there was no evidence of the implication of this cytokine in the alterations of NK cell in AML. To conclude, our study contributes to the understanding of the effect of AML development on the biology of NK cells and can serve as a basis for future studies aimed at restoring the potential of NK cells for the treatment of leukemic patients.