Insights into the mechanisms of TAFA4 : a key player in modulating injury-induced mechanical pain

par Catarina De Pais Paiva Santos

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Aziz Moqrich et de Nadine Clerc.

Le président du jury était Sophie Chauvet.

Les rapporteurs étaient Ipek Yalcin Christmann, Patrick Carroll.

  • Titre traduit

    Mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous tendent l'action antidouleur de TAFA4


  • Résumé

    La douleur chronique représente un problème médical majeur et les thérapies actuelles sont souvent inefficaces et présentent des effets secondaires indésirables. Récemment, notre équipe a identifié une nouvelle molécule pour le traitement de la douleur chronique : TAFA4. Ce neuropeptide d’une centaine d’acide-aminé est sécrété par une sous-population de neurones des ganglions de la racine dorsale appelés mécanorécepteurs à bas seuil de type C (C-LTMR). Nous avons montré que TAFA4 réverse l'hypersensibilité mécanique induite par une lésion de type inflammatoire, neuropathique ou post-opératoire. Cet effet anti-nociceptif de TAFA4 passe par l’intermédiaire du récepteur LRP1 (Low density lipoprotein receptor-related protein). Nous avons validé biochimiquement et fonctionnellement le rôle de LRP1 dans l’action de TAFA4. Par ailleurs, nous avons identifié une sous-population d'interneurones inhibiteurs dans la couche laminaire II interne de la corne dorsale de la moelle épinière qui présentent une augmentation du courant potassique transitoire de type A et une diminution du courant h suite à un modèle de douleur neuropathique. De façon intéressante, nous montrons que TAFA4 permet de reverser cette modulation des courants et que cette réversion est bloquée par un antagoniste de LRP1. Mes travaux montrent que TAFA4 est un nouveau et puissant antalgique et que les C-LTMR sont des acteurs cruciaux dans la modulation des mécanismes douloureux. Ces résultats mettent en évidence, pour la première fois, des mécanismes moléculaires et cellulaires qui étayent une des théories les plus débattues dans le domaine de la douleur, « The Gate Control Theory of Pain».


  • Résumé

    Chronic pain denotes a major worldwide medical problem with current therapies being ineffective and often displaying adverse side effects. Recently, our group identified the secreted neuropeptide TAFA4 as a novel candidate for treating chronic pain. Specifically, we showed that TAFA4 is highly expressed in a subpopulation of dorsal root ganglion neurons called C-low threshold mechanoreceptors, that project into the inner laminaII (LIIi) of the dorsal horn of the spinal cord. TAFA4 reverses injury-induced mechanical hypersensitivity after inflammation, and nerve injury, and increases the frequency of spontaneous inhibitory postsynaptic currents in LIIi. Here, we show that TAFA4 reverses inflammatory, neuropathic and postoperative-induced mechanical hypersensitivity, and that the analgesic effect of TAFA4 is mediated via the low density lipoprotein receptor-related protein (LRP1), which, when removed from the cell surface using its antagonist receptor associated protein, blocks the effect of TAFA4. Also, we identified a subpopulation of inhibitory interneurons in LIIi (LIIi-IhIN) that display an increase of the A-type transient potassium current and decrease of outward h-current after spared nerve injury. Bath application of TAFA4 modulates and reverses these currents, and this effect can be negated by blocking LRP1. Our findings highlight TAFA4 as a new powerful painkiller, in addition to contributing to the understanding of the Gate Control Theory of Pain, through the identification of a novel spinal cord circuit mediating a cross talk between C-LTMRs, LRP1 and a subset of LIIi-IhIN that modulate injury-induced loss of inhibition and the establishment of pain.

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