Thèse soutenue

Mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous tendent l'action antidouleur de TAFA4

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Auteur / Autrice : Catarina De Pais Paiva Santos
Direction : Aziz MoqrichNadine Clerc
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 18/09/2020
Etablissement(s) : Aix-Marseille
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM)
Jury : Président / Présidente : Sophie Chauvet
Rapporteurs / Rapporteuses : Ipek Yalcin Christmann, Patrick Carroll

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La douleur chronique représente un problème médical majeur et les thérapies actuelles sont souvent inefficaces et présentent des effets secondaires indésirables. Récemment, notre équipe a identifié une nouvelle molécule pour le traitement de la douleur chronique : TAFA4. Ce neuropeptide d’une centaine d’acide-aminé est sécrété par une sous-population de neurones des ganglions de la racine dorsale appelés mécanorécepteurs à bas seuil de type C (C-LTMR). Nous avons montré que TAFA4 réverse l'hypersensibilité mécanique induite par une lésion de type inflammatoire, neuropathique ou post-opératoire. Cet effet anti-nociceptif de TAFA4 passe par l’intermédiaire du récepteur LRP1 (Low density lipoprotein receptor-related protein). Nous avons validé biochimiquement et fonctionnellement le rôle de LRP1 dans l’action de TAFA4. Par ailleurs, nous avons identifié une sous-population d'interneurones inhibiteurs dans la couche laminaire II interne de la corne dorsale de la moelle épinière qui présentent une augmentation du courant potassique transitoire de type A et une diminution du courant h suite à un modèle de douleur neuropathique. De façon intéressante, nous montrons que TAFA4 permet de reverser cette modulation des courants et que cette réversion est bloquée par un antagoniste de LRP1. Mes travaux montrent que TAFA4 est un nouveau et puissant antalgique et que les C-LTMR sont des acteurs cruciaux dans la modulation des mécanismes douloureux. Ces résultats mettent en évidence, pour la première fois, des mécanismes moléculaires et cellulaires qui étayent une des théories les plus débattues dans le domaine de la douleur, « The Gate Control Theory of Pain».