Les Ruminococcines C, une nouvelle famille de sactipeptides comme alternatives aux antibiotiques conventionnels

Résumé

La résistance aux antibiotiques est considérée par l’Organisation Mondiale de la Santé comme une des plus sérieuses menaces de santé publique. Dans ce contexte, des alternatives aux antibiotiques sont activement étudiées, telles que les peptides synthétisés par voie ribosomale et modifiés post-traductionnellement (RiPPs). Mon projet de thèse a porté sur les Ruminococcines C (RumC), une famille de RiPPs produite par la souche E1 de Ruminococcus gnavus, un des membres proéminents du microbiote intestinal humain. Ces RiPPs sont produits uniquement dans un contexte symbiotique avec un hôte animal. Un protocole d’extraction de RumC a donc été établi à partir de contenus caecaux de rats mono-colonisés par R. gnavus E1. La caractérisation des modifications post-traductionnelles des 5 isoformes de RumC et la résolution de la structure tridimensionnelle de l’isoforme RumC1 a permis de classifier RumC comme une nouvelle famille de sactipeptides. D’autre part, la caractérisation biologique de RumC1 a démontré une forte activité antibiotique in vitro contre des pathogènes à Gram-positif. Le traitement avec RumC1 sur un modèle murin de péritonite létale, causée par Clostridium perfringens, a montré son efficacité antibactérienne in vivo. Enfin, RumC1 présente des caractéristiques propres et indispensables aux développements de médicaments comme la résistance à des traitements protéolytique ou physico-chimique ; une absence de toxicité sur tissus humains ; une faible propension à générer de la résistance; et une affinité supérieure pour les cellules procaryotes qu’eucaryotes. Par conséquent, RumC1 semble être un bon candidat pour le développement d’alternatives aux antibiotiques

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Titre traduit

Ruminococcins C, a new family of sactipeptides as alternatives to conventional antibiotics
Résumé

Antibiotic resistance is considered by the World Health Organization as one of one of the major threats in public health. In that context, alternatives to antibiotics are actively studied, such as Ribosomally synthesized and Post-translationally modified Peptides (RiPPs). My thesis project was focused on the Ruminococcins C (RumC), a family of RiPPs produced by the E1 strain of Ruminococcus gnavus, one of the prominent members of the human gut microbiome. These RiPPs are exclusively synthesized in the context of symbiosis within an animal host. Thus, a purification protocol to extract RumC from cecal contents of R. gnavus E1 mono-associated rats was developed. The characterization of post-translational modifications of the 5 isoforms of RumC as well as the resolution of the three-dimensional structure of the RumC1 isoform revealed that RumC belong to a new family of sactipeptides. On the other hand, the biological characterization of RumC1 demonstrated a potent in vitro antibacterial activity towards Gram-positive pathogens. Treatment with RumC1 on a mouse model of lethal peritonitis, caused by Clostridium perfringens, proved its antibacterial efficacy in vivo. Finally, RumC1 displays drug-like features such as resistance to proteolytic, physical, and chemical treatments; safety for human tissues; low propensity for resistance selection and higher affinity for bacterial than eukaryotic cells. Hence, RumC1 appears to be a good candidate for drug development as alternatives to antibiotics