Contrôle de l’homéostasie des macrophages de la pulpe rouge splénique par une niche fibroblastique

A fibroblastic niche controls the homeostasis of splenic red pulp macrophages

• Auteur / Autrice : Alicia Bellomo
• Direction : Marc Bajénoff
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 18/09/2020
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (1976-....)
• Jury : Président / Présidente : Franck Galland
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rachel Golub
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Elisa Gomez-Perdiguero, Christopher Mueller

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rate

Macrophages

Homéostasie

Fibroblastes

Mots clés libres

Facteur de stimulation des colonies de macrophages 1

Fibroblastes

Homéostasie

Macrophages

Rate

Cellules stromales

Niche

Colony stimulating factor 1

Fibroblasts

Homeostasis

Macrophages

Spleen

Stromal cells

Niche

Résumé

Situés dans les cordons de Billroth de la rate, les macrophages de la pulpe rouge (RPM) sont continuellement exposés au flux du sang. Leur fonction principale est d’éliminer les globules rouges sénescents et de recycler le fer contenu dans leur hémoglobine. Les cellules dites« stromales » sont des cellules de soutien qui constituent des niches pour les macrophages de différents organes. Au cours de mon travail de thèse, j’ai étudié les mécanismes qui régulent l'homéostasie des RPM en me focalisant sur la contribution des cellules stromales. En utilisant différentes techniques d’imagerie, j’ai révélé que les RPM sont enchâssés dans un réseau réticulaire de fibroblastes caractérisés par l'expression de la protéine de la tumeur de Wilm 1(WT1) et le facteur de stimulation des colonies de macrophages 1 (CSF1). La délétion conditionnelle du gène Csf1 dans les fibroblastes de la pulpe rouge exprimant WT1, mais pasdans les fibroblastes de la pulpe blanche, réduit drastiquement le nombre de RPM sans modifier le niveau de CSF1 circulant. Suite à la déplétion des RPM, les fibroblastes de la pulpe rougeproduisent de manière transitoire les facteurs chimiotactiques pour les monocytes CCL2 et CCL7et de fait contribuent à la reconstitution de la population de RPM. Ainsi, les fibroblastes de la pulpe rouge soutiennent et nourrissent les RPM, une fonction qui est vraisemblablement conservée chez l'homme.

Located within red pulp cords, splenic red pulp macrophages (RPM) are constantly exposed tothe blood flow, clearing senescent red blood cells (RBC) and recycling iron from hemoglobin.Here, we studied the mechanisms underlying RPM homeostasis, focusing on the involvement ofstromal cells as these cells perform anchoring and nurturing macrophage niche functions inlymph nodes and liver. Microscopy revealed that RPM are embedded in a reticular meshwork ofred pulp fibroblasts characterized by the expression of Wilm’s Tumor 1 (WT1) and colonystimulating factor 1 (CSF1). Conditional deletion of Csf1 in WT1+ red pulp fibroblasts, but notwhite pulp fibroblasts, drastically altered the RPM network without altering circulating CSF1levels. Upon RPM depletion, red pulp fibroblasts transiently produced the monocytechemoattractants CCL2 and CCL7, thereby contributing to the replenishment of the RPMnetwork. Thus, red pulp fibroblasts anchor and nurture RPM, a function likely conserved inhumans.