Synthèse biocatalysée de sulfoxydes et sulfones d'intérêt industriel

par Hugo Brasselet

Thèse de doctorat en Sciences Chimiques

Sous la direction de Véronique Alphand, Katia Duquesne et de Georges Fremy.

Soutenue le 10-03-2020

à Aix-Marseille , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences Chimiques (Marseille) , en partenariat avec Institut des sciences moléculaires de Marseille (ISM2) (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Antoine Rodriguez.

Le jury était composé de Charles Tellier, Juliette Martin.

Les rapporteurs étaient Sandrine Boschi-Muller, Véronique de Berardinis.


  • Résumé

    Les travaux présentés ici ont pour but d’étudier les voies d’oxydation de sulfures volatils par biocatalyse dans le contexte de la chimie de spécialité. Une étude bibliographique rappelle les différentes méthodes d’oxydation des sulfures utilisant à la fois la catalyse homogène et hétérogène mais aussi la catalyse enzymatique. L’utilisation des biotechnologies dans des synthèses industrielles y est également mentionnée. Les spécificités des sulfures d'intérêt ont conduit à l’élaboration d’une méthode d’analyse dédiée. Dans une première partie, un criblage d’une vingtaine d’enzymes appartenant à plusieurs classes (peroxydases, monooxygénases, dioxygénases) a été réalisé pour l’oxydation du DES. La chloroperoxydase de Caldariomyces fumago a permis l’accélération de l’oxydation du sulfure par le peroxyde d’hydrogène mais ce système oxydant est peu efficient. Un cytochrome P450 a conduit à l’obtention du diéthylsulfoxyde (DESO) sans formation de diéthylsulfone (DESO2). Trois enzymes de la famille des Baeyer-Villiger Monooxygénases (BVMOs) ont présenté une sélectivité originale : la présence ou non de DES permet de contrôler l’orientation de la réaction vers la formation préférentielle de sulfoxyde ou de sulfone. La meilleure sélectivité a été observée avec la Cyclohexanone Monoxygénase (CHMO) et a fait l’objet d’une étude plus approfondie. Dans une seconde partie, la réaction de biooxydation du DES catalysée par la CHMO a été étudiée in vivo afin d’en déterminer les facteurs limitants. Le recyclage du cofacteur, qui est un point crucial de l’utilisation des BVMOs à l’échelle industrielle, y est également abordé

  • Titre traduit

    Sulfoxydes and sulfones enzymatic synthesis for industrial purposes


  • Résumé

    The work presented here aims to study the oxidation pathways of volatile sulfides by biocatalysis in the context of specialty chemistry. First of all, a bibliographic study reminds the different methods of sulfide oxidation using both homogeneous and heterogeneous catalysis but also enzymatic catalysis. The use of biotechnology in industrial syntheses is also mentioned. Sulfides specificities have led to the development of a dedicated analytical method. The less volatile sulfide, diethyl sulfide (DES), was selected as the standard sulfide. In a first part, a screening of about twenty enzymes belonging to several classes (peroxidases, monooxygenases, dioxygenases) was carried out for the DES oxidation. Chloroperoxidase from Caldariomyces fumago has accelerated the sulfide oxidation by hydrogen peroxide, but this oxidizing system is inefficient. A Cytochrome P450 led to the production of diethylsulfoxide (DESO) without the formation of diethylsulfone (DESO2). Three enzymes from the Baeyer-Villiger Monooxygenases’ family (BVMOs) presented an original selectivity: the presence or not of DES drives the reaction towards the preferential formation of sulfoxide or sulfone. The best selectivity was obtained with Cyclohexanone Monoxygenase (CHMO) and has been selected for further study. A kinetic model has been proposed to analyse the specific case of DESO. In a second part, the DES bio-oxidation catalyzed by CHMO was studied in vivo. Our goal was to determine the limiting factors. The cofactor recycling, which is a crucial point in the use of BVMOs at industrial scale is also addressed, and the proof of concept of an original and promising system has been provided



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