Mécanismes moléculaires d'action des MT-MMPs impliqués dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer

Molecular mechanisms of action of MT-MMPs involved in the pathogenesis of Alzheimer’s disease

• Auteur / Autrice : Laura González García
• Direction : Santiago Rivera, Kévin Baranger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 07/02/2020
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de neurophysiopathologie
• Jury : Président / Présidente : François Féron
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Féron, Raphaëlle Pardossi-Piquard, Sylvie Claeysen, Vincent Dive
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Raphaëlle Pardossi-Piquard, Sylvie Claeysen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie d'Alzheimer

Protéine amyloïde bêta

Mots clés libres

Maladie d'Alzheimer

Mt5-Mmp

Peptide bêta-Amyloïde

Alzheimer's disease

Mt5-Mmp

Amyloid-Beta peptide

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme de démence la plus courante. Les principales lésions cérébrales comprennent: i) l'agrégation du peptide bêta-amyloïde (Aβ) à l'origine de la formation des plaques amyloïdes et ii) les dégénérescences neurofibrillaires intracellulaires. Aβ et d'autres métabolites toxiques sont produits suite aux clivages de l'APP par β- et γ-secrétase. La découverte récente de nouvelles sécrétases ouvre la voie au développement de nouveaux médicaments contre la MA. Dans ce contexte, j'ai étudié les mécanismes par lesquels une métalloprotéase matricielle (MT5-MMP) pourrait réguler la pathophysiologie de la MA. Nous avons montré que la suppression de MT5-MMP dans un modèle murin de la MA limite le clivage pathologique de l'APP et une diminution des taux d’Aβ et de C99. Nous avons démontré in vitro que MT5-MMP stimule le trafic de l'APP vers les endosomes et favorise la production d’Aβ. De manière intéressante, les propriétés pro-amyloïdogéniques de MT5-MMP semblent être indépendantes de son activité catalytique. Afin d'étudier les fonctions de MT5-MMP dans un contexte humain, nous avons mis en place et utilisé des neurones humains dérivés de cellules iPS provenant de personnes atteintes ou non de MA, ainsi que la technique CRISPR/Cas9 pour générer des cellules déficientes pour MT5-MMP. Pour la première fois, nous avons démontré que le MT5-MMP contribue au métabolisme de l'APP, aux processus neuroinflammatoires. De plus, nous avons découvert un rôle inattendu de MT5-MMP dans la protéolyse d'APOE et de tau. Pour conclure, MT5-MMP pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique pour combattre la MA.

Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia. The main brain lesions include: i) the aggregation of the amyloid-beta peptide (Aβ) giving rise to amyloid plaques and ii) tau hyperphosphorylation generating the intracellular neurofibrillary tangles. Aβ and other toxic metabolites are produced following various cleavages of APP by β- and γ-secretase. The recent discovery of new APP secretases paves the way for the development of new drugs against AD. In this context, I studied the mechanisms whereby a matrix metalloprotease (MT5-MMP) could regulate AD pathophysiology. We have shown that MT5-MMP deletion in a mouse model of AD prevents pathological cleavage of APP, resulting in lower levels of Aβ and C99. We demonstrated in vitro that MT5-MMP stimulates APP endosomal trafficking and promotes Aβ production. Most interestingly, pro-amyloidogenic features of MT5-MMP can be independent of its catalytic activity, underlying mechanisms reveal specific control of some MT5-MMP domains on C99 fate. In order to study MT5-MMP functions in a human context we implemented and used human iPSCs-derived neurons from Alzheimer’s and non-demented individuals, as well as CRISPR/Cas9 to generate isogenic MT5-MMP knockout cells. For the first time, we provided evidence that MT5-MMP contributes to APP/Aβ metabolism and neuroinflammation in human neural cells. Moreover, we discovered an unexpected role of MT5-MMP in APOE and tau proteolysis. Overall, we conclude that MT5-MMP could become a new therapeutic target and thereby open new avenues to develop drugs to treat AD pathology.