Thèse soutenue

Etude de la composante génétique de caractères complexes dans une population isolée
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Auteur / Autrice : Anthony Francis Herzig
Direction : Anne-Louise B. Leutenegger
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique. Epidémiologie génétique
Date : Soutenance le 26/03/2019
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires (Paris ; 2005-....)
Jury : Président / Présidente : Frédéric Austerlitz
Examinateurs / Examinatrices : Anne-Louise B. Leutenegger, Frédéric Austerlitz, Catherine André, Tristan Mary-Huard, Nabila Bouatia Naji, Emmanuelle Génin
Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine André, Tristan Mary-Huard

Résumé

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Mon projet de thèse vise à exploiter le potentiel des isolats de population pour étudier la composante génétique des maladies multifactorielles. En effet, les isolats peuvent faciliter l'identification des facteurs génétiques habituellement trop rares en population générale. Cette thèse est composée de deux études principalement : l'imputation génétique et l'analyse de l'héritabilité. Chacune de ces études ont été abordée sous deux angles : l’un théorique, s’appuyant sur une vaste étude de simulations basée sur les caractéristiques de la population isolée du Cilento, permettant d’évaluer des stratégies d’analyse et de déterminer la plus adéquate ; l’autre appliqué, s’appuyant sur l’analyse de données génétiques réelles issues de la même population.L'imputation génétique est une étape cruciale pour effectuer des analyses d'association dans un isolat et représente une méthode peu couteuse pour obtenir les séquences complètes du génome ou de l’exome des individus de la population. L'efficacité de cette approche dépend de la précision de l’imputation ; nous avons donc étudié plusieurs stratégies pour obtenir une précision d'imputation maximale dans un isolat. Nous avons montré que les logiciels utilisant des algorithmes qui s’appuient sur les caractéristiques particulières des isolats n’étaient pas, de façon inattendue, aussi performants que ceux conçus pour les populations générales. De plus, malgré la disponibilité de panels de référence publics contenant plusieurs milliers de chromosomes, nous avons confirmé qu’un panel de référence spécifique de la population d’étude, même de taille très réduite, était essentiel pour la qualité de l’imputation. Ceci était d’autant plus vrai pour les variantes rares.Pour de nombreux traits, il existe des discordances entre les estimations de l'héritabilité obtenues à partir d’individus apparentés et à partir d’individus non apparentés. En particulier, la plupart des chercheurs considère que les effets dominants (non additifs) ne jouent pas un rôle majeur malgré les résultats contrastés des études sur les isolats. Notre deuxième analyse a révélé des mécanismes possibles pour expliquer la disparité de ces estimations publiées entre populations isolées et populations générales. Cela nous a permis de faire des déductions intéressantes pour nos propres analyses dans le Cilento. En particulier, nous avons identifié la possibilité d'une composante de dominance non nulle pour les niveaux de lipoprotéines de basse densité (LDL). Cela nous a amenés à effectuer des analyses d'association pan-génomique des composantes additives et non-additives pour LDL dans le Cilento et nous avons pu identifier des gènes qui avaient déjà été liés au trait dans d'autres études.Dans le contexte de nos deux études, nous avons observé l'importance de conserver l'incertitude génotypique (dosage pour l’imputation, vraisemblance des génotypes pour les données de séquençage). Dans la perspective de cette thèse, nous avons proposé des moyens d’incorporer cette incertitude à certaines méthodes utilisées dans ce projet.Nos résultats concernant les stratégies d'imputation et l'analyse de l'héritabilité seront très utiles pour la poursuite de l'étude de l'isolat de Cilento. Mais, ils seront également instructifs pour les chercheurs travaillant sur d'autres populations isolées et également applicables plus généralement à l'étude des maladies complexes.