Rôle des cellules endothéliales dans le carcinome hépatocellulaire associé au syndrome métabolique

[Role of endothelial cells in hepatocellular carcinoma associated with metabolic syndrome]

• Auteur / Autrice : Samira Laouirem
• Direction : Valérie Paradis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 20/03/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur l'inflammation (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Chantal Desdouets
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Paradis, Chantal Desdouets, Jamila Meharzi-Faivre, Philippe Gual, Julien Calderaro
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jamila Meharzi-Faivre, Philippe Gual

Mots clés

Mots clés contrôlés

Adipokines

Autophagie

Syndrome métabolique

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

Protéine FABP4, rat (Fatty Acid-Binding Protein 4)

FABP4 protein, rat

Résumé

Le syndrome métabolique (SM) est un facteur de risque émergent de carcinome hépatocellulaire (CHC). Dans ce contexte, le CHC présente des particularités cliniques et morphologiques suggérant l’existence de mécanismes moléculaires spécifiques impliqués dans la cancérogenèse. Nous avons étudié le rôle de deux protéines dans le CHC associé au SM, une adipokine (FABP4, Fatty Acid Binding Protein 4) et une protéine de l’autophagie (ATG5). Nous avons montré que FABP4 était surexprimée dans les CHC/SM, principalement par les cellules endothéliales sinusoïdales péritumorales. La régulation endothéliale de FABP4 était médiée in vitro par le VEGF, l’insuline, le glucose, le TNFα, et l’hypoxie. FABP4 a des effets oncogéniques sur des lignées de CHC, effets annulés par son inhibiteur spécifique, le BMS309403. Nous avons identifié les microvésicules endothéliales comme vecteurs de FABP4 entre les cellules endothéliales et les hépatocytes tumoraux. In vivo, le traitement par le BMS309403 ralentissait la croissance tumorale des xénogreffes tumorales chez la souris nude BALB/c nourries avec un régime gras (RG). Dans un modèle expérimental d’invalidation des cellules endothéliales hépatiques d’ATG5 (KO ATG5), l’injection de diethylnitrosamine (carcinogène hépatique) a montré une progression tumorale accrue comparée aux souris contrôles. Dans le foie non tumoral (FNT) des souris KO ATG5, le nombre de cellules sénescentes était augmenté sans toutefois atteindre la significativité. L’analyse de prélèvements hépatiques provenant de patients avec SM montrait une surexpression de p62 (protéine de l’autophagie) dans les CHC, et une augmentation de la sénescence dans le FNT. Ce travail a mis en évidence la contribution des cellules endothéliales dans la carcinogenèse hépatique associée au SM par des mécanismes différents impliquant de nouveaux médiateurs (FABP4 et ATG5).

Metabolic syndrome (MS) is a major risk factor for hepatocellular carcinoma (HCC). In this context, HCC display some peculiar features suggesting the involvement of specific molecular mechanisms of carcinogenesis. The aim of our study was to investigate the role of two proteins, an adipokine (FABP4, Fatty Acid Binding Protein 4) and a protein of autophagy (ATG5) in liver carcinogenesis associated with MS. We showed a FABP4 overexpression in HCC from patients with MS, mostly restricted to peritumoral sinusoidal endothelial cells. In vitro, FABP4 regulation in endothelial cells involved various mediators (insulin, glucose, TNFα, VEGF, hypoxia). We identified microvesicles as FABP4 carriers between endothelial and tumoral cells. FABP4 exerted oncogenic effects on hepatoma cell lines, increasing cell proliferation and migration, effects being reversed by a specific FABP4 inhibitor (BMS309403). In vivo, BMS309403 also significantly reduced tumour progression in heterotopic and orthotopic xenografted tumor cells in obese nude mice. In ATG5 liver endothelial deficient mice (KO ATG5), progression of liver tumour mice (induced by diethylnitrosamine injection) was greater compared to control mice. We observed an increase in senescent cells in the non-tumoral liver (NTL) of KO ATG5 mice, although not significant. In tissue specimen from patients with MS, p62 (protein of autophagy) expression was increased in HCC, and senescent cells were more frequent in NTL. This study highlighted the key role of sinusoidal endothelial cells in liver carcinogenesis related to SM through novel mediators, FABP4 and ATG5.