Conception & études de biodistribution de liposomes ciblant CD44 dans un modèle de cancer du sein

Conception & biodistribution studies of CD44-targeting liposomes in breast xenografts

• Auteur / Autrice : Florent Antoni
• Direction : Laure Sarda-Mantel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie. Radiochimie
• Date : Soutenance le 30/01/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Universitaire d'Hématologie (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Chang-Zhi Dong
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laure Sarda-Mantel, Chang-Zhi Dong, Elisabetta Marangoni, François Dufrasne, Hervé Hillaireau, Bertrand Collin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Elisabetta Marangoni, François Dufrasne

Mots clés

Mots clés contrôlés

thérapie

Tumeurs du sein

Antigènes CD44

Liposomes

Tomographie par émission de positons

Radiochimie

Aptamères

Mots clés libres

Cu-64

Effet EPR (Rétention et perméabilité augmentée)

Cu-64

PET imaging

Radiochemistry

Liposomes

CD44

Aptamers

EPR effect (Enhanced Permeation and Retention)

Résumé

Ce projet a eu pour objectif d’étudier la biodistribution in vivo de nanoparticules liposomales ciblant CD44, et en particulier d’évaluer l’effet de l’agent de ciblage (aptamère anti-CD44 greffé en surface des liposomes) sur leur accumulation tumorale. Des liposomes anti-CD44 fluorescents et radiomarqués pour l’imagerie en Tomographie par Emission de Positons ont été conçus. La méthode que nous avons développée a l’avantage d’être applicable à tout type de nanoparticule liposomale, quel que soit l’agent de ciblage. Les résultats de biodistribution obtenus chez des souris porteuses de xénogreffes de cancer du sein surexprimant CD44 ont montré que les liposomes ciblant CD44 ont une accumulation tumorale supérieure à celle des liposomes sans antigène cible, et que cette différence est liée à l’interaction spécifique Aptamère-CD44. Ceci confirme l’intérêt des liposomes fonctionnalisés avec l’aptamère anti-CD44 à visée thérapeutique (après chargement en drogues) dans les types tumoraux surexprimant CD44. Enfin les nanoparticules que nous avons développées constituent de bons agents d’ « imagerie compagnon », permettant de vérifier en imagerie isotopique l’accumulation tumorale de leurs équivalents thérapeutiques avant administration chez les patients.

This project aimed to study the in vivo biodistribution of liposomal nanoparticles targeting CD44, and particularly to evaluate the effect of the targeting agent (anti-CD44 aptamer grafted on the surface of liposomes) on their tumor accumulation. Fluorescent and radiolabeled anti-CD44 liposomes for Positron Emission Tomography imaging were designed. The method we developed has the advantage of being applicable to any type of liposomal nanoparticle, regardless of the targeting agent. The biodistribution results obtained in mice bearing CD44 overexpressing breast cancer xenografts showed that CD44-targeting liposomes had greater tumor accumulation than liposomes without a target antigen, and that this difference was related to the specific Aptamer-CD44 interaction. This confirms the interest of liposomes functionalized with the anti-CD44 aptamer as therapeutic agents (after loading in drugs) in tumor types overexpressing CD44. Finally, the nanoparticles that we have developed are good ''companion imaging'' agents, making it possible to verify by isotopic imaging the tumor accumulation of the therapeutic counterparts before their administration in patients.